很多人笃信：只要坚持早睡早起、守住规律作息，再好好睡个“美容觉”，皮肤衰老就能慢一点，再慢一点~
可现实似乎没这么简单，有些人的作息堪称模范，但他们依旧难逃肌肤敏感、屏障变差、垮脸暗沉等皮肤老化问题。难道好好睡觉真的对抗衰没用？
近期，西班牙研究团队在《Nature Aging》发布的研究[1]，找到了皮肤炎症的“放大器”：一对原本负责维持皮肤稳定的蛋白搭档，在衰老后改变了工作重心，开始更多参与炎症相关基因的调控。
图注：论文题为《非昼夜节律的BMAL1-YAP活性放大了衰老表皮的持续性炎症》
生物钟基因，
皮肤维稳的幕后功臣
这里先介绍一位老面孔：BMAL1，它是一种生物钟蛋白，可以与CLOCK蛋白结合驱动全身基因的昼夜节律波动，掌管着我们的作息、代谢和皮肤修复[2]。
但在这项研究中发现，在皮肤表皮中BMAL1还有大量和生物钟工作无关的内容：
全基因组结合位点分析显示，表皮里只有不到15%的BMAL1靶基因存在昼夜节律波动，剩下超过85%的靶基因并未呈现显著的节律性表达。而它的核心功能，是维持表皮的身份特征、屏障完整和正常分化。
图注：表皮中不到15%的BMAL1靶基因存在昼夜节律波动
更有意思的是，在这份“非节律性工作”中，BMAL1的“搭子”，是对组织力学环境变化十分敏感的YAP蛋白（皮肤是紧绷还是松弛，它都能第一时间捕捉到）。YAP本身不直接结合DNA，却会和BMAL1集结在基因组的同一处增强子区域，协同调控下游基因的表达
在年轻健康的皮肤中，他们日常在增强子开会：共同调控角质细胞分化、皮肤屏障组装、细胞间连接，维持表皮的结构和功能完整，不受昼夜节律的调控。
二者这种搭档关系也经得住实验检验：在敲除成年小鼠表皮的BMAL1后，YAP在染色质上的结合能力会直线下降，很多靶基因的表达随之降低。
图注：BMAL1敲除后，BMAL1-sensitive的YAP信号显著降低，YAP染色质结合能力下降
然而到了衰老表皮里，这对搭档还是原来的搭档，干的活却不再是原来的活了。
“维稳搭子”变成“促炎同伙”！
衰老并没有让BMAL1的总蛋白量以及核内蛋白水平升高；YAP的总基因表达量也维持不变，只是更多转为活化形式进入细胞核。真正变化的，是它们的“办公地”开始发生大规模的迁移，从稳态基因的增强子上撤离，转移到炎症相关基因的增强子区域，还拉来了炎症通路因子NF-κB组队。
图注：衰老富集BMAL1的峰，靶基因富集炎症、细胞因子应答；衰老YAP活性增强子区域，出现NFkB-p65-Rel基序
BMAL1-YAP结合炎症基因的增强子，NF-κB作用于基因启动子，三者构成协同的炎症转录网络，诱发皮肤持续的低度炎症，带来我们肉眼可见的敏感泛红、暗沉发黄、松弛垮脸
值得一提的是，这种炎症重编程并非小鼠独有，研究人员对公开的人类皮肤数据库做了二次分析，在老年人角质细胞中，同样观测到炎症相关基因集体上调
图注：老年人角质细胞中细胞因子产生、NF-κB信号通路、炎症相关基因显著富集上调
皮肤变硬与炎症信号，
把衰老油门踩到底了
这种变化并不是单一路径造成的。研究进一步发现，衰老皮肤中的力学环境变化和炎症信号，会从两条路径共同增强YAP活性。
No.1
皮肤变硬，使YAP入核
YAP本身是机械感应蛋白，是Hippo通路的核心效应因子。随着年龄增长，皮肤真皮的胶原流失、基底膜硬度升高，也就是我们常说的“皮肤松了垮了、弹性变差了”，这其实是皮肤环境发生了改变。
研究采用胶原敲除小鼠（ColXIV KO）来模拟基底膜变硬的状态，发现YAP确实进入了细胞核，但炎症基因并没有上调，皮肤也没有出现慢性炎症表型。所以，单纯的皮肤变硬与YAP入核只是“开胃前菜”，还不足以启动炎症程序。
图注：上调基因没有炎症、免疫相关的功能条目；关键炎症基因（Il6st、Casp1、Casp4）的表达量曲线没有显著差异。
No.2
IL-17信号，扣下促炎扳机
真正让YAP获得促炎能力的，是衰老皮肤中升高的炎症因子IL-17
既往该团队也证实，衰老真皮升高的IL-17信号，是推动皮肤衰老表型的重要上游因子[3]。这次，他们为老年小鼠阻断IL-17后，YAP上Y357位点磷酸化水平明显下降，BMAL1-YAP调控的炎症基因表达也随之降低，皮肤的炎症表型得到了缓解。
图注：IL-17信号，扣下促炎扳机
至此，完整的皮肤衰老炎症恶性循环就这样形成了。
魔镜啊魔镜，
该如何维护我的容颜
看到这里大家也不必焦虑，我们暂时没法直接改写基因调控，但这项研究给我们划好了重点，下面这几点思路就可以尝试起来。
千万不要觉得抗炎只是敏感肌该操心的事！不泛红不爆痘，也不意味着皮肤里没有炎症，随着年龄增长，一些低度炎症可能长期存在，但它并不会以强烈的症状提醒你，而是在背地里慢慢破坏屏障、消耗胶原、拖慢修复速度。
当然，也不能只盯着皮肤支撑、补胶原蛋白，不控制炎症，衰老还是会加速；只抗炎、不修复屏障皮肤微环境的恶化，炎症也很难真正压下去。高效的皮肤抗衰，一定是两手一起抓，均衡护肤我全都要！
说一千道一万，规律作息还有用吗？当然了！它能维持生物钟的正常运转，保证皮肤基础的修复节律，减少额外的炎症和损伤。持续熬大夜依旧会破坏BMAL1的生物钟功能，加重皮肤的各种衰老问题。
从科学研究层面来看，未来或许会出现靶向BMAL1-YAP轴、IL-17/YAP信号、调控炎症增强子活性的成分，能够从转录层面关掉炎症放大器，从根源上缓解皮肤的炎性衰老。派派再探再报，请大家持续观望~
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