Adv Sci | TRIM21相分离调控PTPN14稳定性，驱动血流依赖性内皮激活与动脉粥样硬化|内皮|分离调控|动脉粥样硬化|炎症|细胞|蛋白|血管

动脉粥样硬化斑块好发于血管分叉和弯曲等扰动血流区域，提示血流产生的机械力是决定病变空间分布的重要因素。血管内皮细胞能够感知不同血流模式，并将机械刺激转化为胞内信号，进而调控炎症反应和动脉粥样硬化发生【1-3】。其中，转录共激活因子 YAP 是重要的机械敏感分子。

天津医科大学朱毅、何金龙团队长期围绕血流机械力、 YAP 信号与血管重塑开展研究。前期研究发现，扰动流可通过 integrin α5β1–c- Abl 通路激活 YAP ，驱动内皮细胞促动脉粥样硬化表型【4, 5】；随后进一步发现，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 PTPN14 可通过限制 YAP 活化进而抑制扰动流诱导的内皮激活和动脉粥样硬化的发生【6】。近年来，团队还发现 PTPN14 在血管平滑肌细胞中通过调控 PDGFRβ Y692 磷酸化促进表型转换和损伤后内膜增生，进一步拓展了 PTPN14 在心血管疾病中的功能谱【7】。然而，一个关键问题仍未解决：在扰动血流环境下，内皮细胞中的 PTPN14 本身是如何被调控的？

近日，该团队在Advanced Science在线发表题为Phase Separation of TRIM21 Modulates PTPN14 Stability to Drive Flow-Dependent Endothelial Activation andAtherogenesis的研究论文。该研究在团队前期工作的基础上进一步揭示，扰动流可诱导E3泛素连接酶TRIM21发生液-液相分离，形成局部凝聚体并促进PTPN14的K48连接型泛素化和蛋白酶体降解，最终增强YAP相关内皮炎症反应并促进动脉粥样硬化。

研究人员首先发现， PTPN14 是一种血流敏感的内皮保护因子。扰动流降低 PTPN14 蛋白稳定性，而内皮特异性敲除 PTPN14 可加重小鼠血管炎症和动脉粥样硬化。进一步研究鉴定出 E3 泛素连接酶 TRIM21 是 PTPN14 的重要上游调控蛋白。 TRIM21 通过其 SPRY 结构域与 PTPN14 结合，并促进 PTPN14 K956 位点的 K48 连接型多聚泛素化，最终导致其经蛋白酶体途径降解。

那么，为什么扰动流能够显著增强这一过程？研究人员发现，扰动流能够以细胞骨架依赖的方式诱导 TRIM21 发生液 - 液相分离（ LLPS ）。形成的 TRIM21 凝聚体进一步招募 PTPN14 进入共凝聚体，提高 TRIM21 与 PTPN14 的局部富集和相互作用，从而增强 PTPN14 的泛素化及降解。由此，相分离形成的生物分子凝聚体实际上成为了一个局部的泛素化反应平台，将外界血流机械刺激转化为细胞内蛋白稳定性的改变。

体内实验进一步验证了这一机制。内皮特异性 TRIM21 过表达加重扰动流诱导的内皮炎症和动脉粥样硬化，而 TRIM21 缺失则产生明显的保护作用。更为重要的是，当 PTPN14 同时缺失后， TRIM21 缺失带来的抗动脉粥样硬化效应被显著削弱，从遗传学层面建立了 TRIM21–PTPN14 功能轴在动脉粥样硬化中的因果联系。

这一研究揭示了相分离依赖性泛素信号在血流机械力感知中的重要作用，将机械转导、蛋白相分离与泛素 - 蛋白酶体系统联系起来，同时提示 TRIM21–PTPN14 轴可能成为干预血流依赖性内皮功能障碍和动脉粥样硬化的新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77262

制版人：十一

参考文献

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