结节性硬化症患者要面对的不只是癫痫发作，还有长期用药带来的代谢紊乱和免疫功能受损。问题出在传统mTOR抑制剂身上——它们太"一视同仁"了。
瑞士生物科技公司Aukera Therapeutics给出的解法是：不碰mTOR本身，改打它身边的"辅助蛋白"RAPTOR。这家2021年从巴塞尔大学孵化的公司，正在研发一种高选择性小分子抑制剂，试图只关掉致病的那条信号通路，把正常功能完整保留下来。
传统抑制剂为什么"误伤"正常功能
要理解Aukera的思路，得先看mTOR在人体里扮演什么角色。mTOR是一种重要的信号蛋白，负责根据营养、能量和生长因子等信息，调节细胞生长、蛋白质合成和代谢活动。它主要通过形成两类蛋白复合物工作：mTORC1和mTORC2。
问题在于，mTORC1的活性异常与癌症、神经退行性疾病和罕见病等多种病理状况相关，但传统mTOR抑制剂直接作用于mTOR本身，分不清mTORC1和mTORC2，结果就是"杀敌一千，自损八百"——抑制致病信号的同时，也干扰了细胞生长、蛋白质合成、能量代谢和免疫调节等正常生理功能。长期使用，代谢紊乱和免疫副作用几乎是必然的。
换靶点：RAPTOR蛋白的"精准打击"
Aukera的切入点很明确：mTORC1复合物里有一个关键调控蛋白叫RAPTOR，它参与mTORC1的形成、底物识别及信号传递，对维持mTORC1活性至关重要。更重要的是，RAPTOR只存在于mTORC1这一个复合物中，mTORC2里没有它。
这意味着，针对RAPTOR设计抑制剂，理论上可以只调节mTORC1信号通路，减少对mTORC2及其他正常mTOR信号的干扰。Aukera的抑制剂通过与RAPTOR特定结构区域结合，干预其在mTORC1中的调控功能，从而降低mTORC1信号活性——相当于只关掉出问题的那个开关，不动其他电路。
AI筛选数十亿种化合物
找到这个靶点只是第一步，怎么找到能精准结合RAPTOR的小分子才是真正的难点。Aukera的做法是AI蛋白质设计和药物发现双管齐下。
他们先系统分析了mTORC1蛋白复合物的组成、三维结构、蛋白相互作用关系及信号调控机制，识别出具有选择性的调控蛋白及可利用的结构位点，再借助蛋白工程和结构生物学方法建立可靠的药物靶点体系。然后，用AI药物发现模型对数十亿种化合物进行模拟筛选，根据分子的空间构型、电荷分布和化学性质预测其与目标蛋白的结合能力，快速锁定高潜力候选分子。
候选分子出来后，还要过生化实验和细胞实验的关卡，验证实际结合能力、信号调节效果、选择性及毒性。实验数据反馈回计算模型，再结合药物化学进行分子设计、合成、测试和优化的多轮迭代，持续提升候选分子的活性、稳定性、体内暴露和安全性。
首个目标：结节性硬化症
Aukera目前把这款抑制剂的主要适应症定在结节性硬化症上。这是一种罕见的多系统遗传性疾病，通常在婴儿期发病，会导致癫痫发作和一系列神经精神症状。结节性硬化症基因突变会过度激活mTORC1，导致大脑神经元过度兴奋。
公司希望这款抑制剂能降低癫痫发作的频率和严重程度。而RAPTOR靶点的选择性优势，理论上意味着患者可以在控制病情的同时，减少传统mTOR抑制剂带来的代谢紊乱和免疫副作用。未来，这个靶点的应用范围还可能拓展至神经退行性疾病、代谢性疾病和衰老相关疾病。
450万瑞士法郎的早期押注
这家公司目前还处于早期阶段。Aukera已累计融资450万瑞士法郎，投资方包括BaseLaunch、巴塞尔大学Innovation Office、Innosuisse、Kickfund与苏黎世州银行等。资金主要用于推进抑制剂的药物发现、候选分子优化及临床前有效性研究。
两位创始人背景也值得注意。CEO Stefan Imseng拥有巴塞尔大学生命科学博士学位，曾在巴塞尔大学生物中心从事mTOR相关研究；生物学负责人Dritan Liko负责mTOR生物学、候选药物的生物学验证及临床前研究。从学术研究到创业转化，这条路径在瑞士生物科技圈并不少见。
Aukera是2025年《瑞士创新100强》上榜企业。该榜单由Venturelab主办，每年在瑞士全国范围内评选出100家最具开创性和市场前景的瑞士创新企业，覆盖生命科学、工程机械、机器人、信息通信、低碳科技、食品科技等领域。瑞士自2011年以来连续15年全球创新指数排名第一，也是中国首个创新战略伙伴关系国。
对结节性硬化症患者来说，一个更精准、副作用更小的mTORC1抑制剂，值得等待。但药物研发从来不是短跑，从候选分子到临床验证，还有很长的路要走。
热门跟贴