2026年8月14日，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志在线发表了由中山大学肿瘤防治中心黄岩教授、张力教授团队主导的一项题为“DNA hypomethylation identifying clinical benefit subgroup of small-cell lung cancer: multi-omics analysis of a phase II trial with durvalumab plus olaparib as maintenance therapy”的前瞻性临床研究。
该研究旨在评估度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）维持治疗的疗效与安全性，并通过多组学分析探索潜在的疗效预测生物标志物。结果显示，12个月存活且无进展率（APF12）为25.0%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为14.6个月，客观缓解率（ORR）达73.3%，安全性可控。多组学分析进一步发现，DNA低甲基化亚组患者总生存期显著优于高甲基化组（中位未达到 vs 14.4个月，p=0.013），该亚组表现为抗原加工呈递通路激活、DNA损伤修复通路表观沉默及免疫刺激型细胞因子谱特征。
该研究为PARP抑制剂联合免疫治疗在广泛期小细胞肺癌一线维持治疗中的应用提供了首批前瞻性临床证据，也提示DNA甲基化状态可能作为指导患者筛选的潜在生物标志物，为后续随机对照验证性试验和个体化维持治疗策略的探索奠定了基础。
图 文章封面
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研究背景
ES-SCLC是一种侵袭性强、增殖快、早期即发生广泛转移的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的10%-15%，约70%的患者确诊时已处于广泛期。尽管一线铂类-依托泊苷化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂（如度伐利尤单抗）已成为标准治疗，在CASPIAN等III期试验中显著改善了总生存，但多数患者仍在维持治疗期间出现疾病进展，长期生存率极低，亟需更有效的维持策略。PARP1在SCLC中高度表达，PARP抑制剂不仅具有直接抗肿瘤活性，还可通过干扰DNA损伤修复（DDR）通路导致新抗原积累和PD-L1表达上调，进而增强免疫治疗敏感性，二者联合在多种实体瘤中已显示出协同潜力。然而，SCLC缺乏可靠的预测性生物标志物，既往基于转录因子的分子分型临床指导价值有限，而DNA甲基化作为重要的表观遗传调控机制，已被发现参与SCLC的发生、转移和耐药过程，且启动子区域异常甲基化可功能性沉默DDR相关基因，其与PARP抑制剂疗效的关联值得深入探索。
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研究设计
本研究为一项多中心、单臂、II期临床试验（NCT05245994），在中国4家医院开展，纳入60例既往未接受任何抗肿瘤治疗的ES-SCLC患者，要求年龄18-75岁、ECOG评分0-1、至少一个可测量病灶，脑转移患者需经治且稳定。
治疗方案分为诱导和维持两个阶段：诱导期接受度伐利尤单抗（1500 mg）联合铂类-依托泊苷化疗（顺铂/卡铂），每21天为一周期，共4周期；诱导结束后无进展者进入维持期，接受度伐利尤单抗（1500 mg，每28天）联合奥拉帕利（300 mg，每日两次）口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
图 患者入组流程
研究的主要终点为APF12，以直接评估维持治疗阶段实现持久疾病控制的患者比例；次要终点包括PFS、OS、ORR、疾病控制率（DCR）及安全性。生物标志物分析方面，前瞻性采集治疗前肿瘤活检组织和外周血样本，分别进行DNA甲基化测序、RNA测序及血浆细胞因子谱检测，旨在通过多组学整合分析识别与临床疗效相关的分子亚型及潜在预测标志物。
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研究结果
本研究共入组60例患者，中位年龄63.1岁，男性占86.7%，ECOG评分为1者占93.3%，肝转移占26.7%、脑转移占21.7%。全部60例均纳入全分析集，52例（86.7%）成功进入维持治疗阶段，中位随访时间为14.6个月，中位度伐利尤单抗治疗周期数为5.0周期（范围1.0–23.0周期）。
主要终点方面，12个月APF12率为25.0%（95% CI 20%–40%），显著高于历史对照的17.9%左右；6个月和9个月APF率分别为56.7%和35.0%。
次要终点方面，从一线治疗开始计算的中位PFS0为6.8个月（95% CI 5.5–7.9），从维持治疗开始计算的中位PFS为3.9个月（95% CI 2.3–5.6），中位OS为14.6个月（95% CI 11.5–17.7）。
最佳总体缓解方面，2例（3.3%）达到完全缓解，42例（70.0%）达到部分缓解，6例（10.0%）疾病稳定，9例（15.0%）疾病进展，1例（1.7%）不可评估，由此计算ORR为73.3%（95% CI 60%–80%），DCR为83.3%（95% CI 71%–92%），中位缓解持续时间为5.8个月（95% CI 3.8–8.9）。
图 （A）PFS0、（B）PFS、（C）OS （D）治疗持续时间与最佳总体缓解率
安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率为36.7%，主要为血液学毒性（中性粒细胞减少16.7%、白细胞减少13.3%、贫血6.7%），主要集中于诱导期，维持期≥3级不良事件发生率降至9.6%，整体耐受可管理。
多组学分析方面，38例患者的甲基化数据将队列分为低甲基化（11例）和高甲基化（27例）两组，低甲基化组OS显著更优（中位未达到 vs 14.4个月，p=0.013）。机制上，低甲基化组显著富集免疫激活通路（特别是抗原加工呈递）并抑制细胞周期及DNA损伤修复通路，细胞因子谱呈现免疫刺激特征（MCP-2升高、HGF降低）。进一步针对150个DNA损伤修复基因的甲基化分析发现，低甲基化组中多个DDR基因启动子甲基化水平升高，其甲基化富集评分显著高于高甲基化组，且筛选出10个与更优PFS显著相关的关键基因；外部单细胞测序数据验证表明，达到部分缓解的患者DDR通路活性评分显著低于疾病进展者。此外，SLFN11高表达组PFS显著优于低表达组（10.7 vs 4.0个月，p=0.033），进一步支持PARP抑制剂敏感性相关标志物的探索价值。
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研究结论
度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为ES-SCLC维持治疗展示了有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，为PARP抑制剂联合免疫治疗在一线维持中的应用提供了首批前瞻性临床证据。多组学分析提示，DNA低甲基化状态可能作为富集获益人群的潜在预测生物标志物，其机制可能与增强抗原呈递、免疫活化及表观遗传介导的DNA损伤修复通路沉默相关。
上述发现为进一步开展随机对照验证性试验奠定了依据，也支持基于甲基化标志物指导的个体化维持治疗策略探索，但需注意本研究为单臂设计且样本量有限，生物标志物结论仍属探索性，有待更大规模前瞻性研究加以证实。
参考资料：Zhao Y, Wang Q, Xiao B, et al. DNA hypomethylation identifying clinical benefit subgroup of small-cell lung cancer: multi-omics analysis of a phase II trial with durvalumab plus olaparib as maintenance therapy. J Immunother Cancer. 2026;14(8):e015066. Published 2026 Aug 14. doi:10.1136/jitc-2026-015066
编辑：momo
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