结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其转移是导致患者死亡的主要原因，肿瘤微环境中的免疫细胞与癌细胞之间的相互作用在疾病进程中扮演了关键角色。2026年8月26日，空军军医大学西京医院消化内科赵晓迪研究员团队在国际期刊《Science Translational Medicine》上发表了题为“LTBP4 deficiency induces MRC1+/CD44+ macrophages to drive cancer progression in preclinical colorectal cancer models”的研究论文。该研究工作系统揭示了LTBP4缺陷通过重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的亚群构成，进而驱动结直肠癌恶性进展的全新分子机制。西京医院赵晓迪副教授为通讯作者，西京医院卢瑗瑗教授、唐都医院王新教授、基础医学院王亮副教授为共同通讯作者，西京医院及松涛硕士为第一作者，西京医院杜舒雅博士、苗格硕士、杨肖华硕士为共同第一作者。
研究团队首先通过大规模临床样本测序发现，LTBP4在最终发生转移的结直肠癌患者原发肿瘤组织中呈现显著低表达，并且其表达水平与患者的不良预后及疾病分期密切相关。为了探究LTBP4缺陷在肿瘤进展中的具体作用，研究人员构建了多种小鼠结直肠癌模型，结果显示敲除LTBP4基因能够显著促进原位肿瘤的生长以及向肝脏、腹腔等部位的侵袭和转移能力。有趣的是，这种促肿瘤效应在T细胞缺陷的裸鼠模型中大幅减弱，表明LTBP4缺陷所驱动的恶性进程强烈依赖于宿主完整的免疫系统，而非完全源自肿瘤细胞自身增殖能力的改变。
在明确了免疫系统的重要性后，团队利用单细胞RNA测序技术对肿瘤浸润的免疫细胞进行了精细解析。他们发现LTBP4缺陷的肿瘤会特异性富集出一群共表达MRC1和CD44分子的新型TAM亚群。进一步机制研究表明，LTBP4缺失导致肿瘤微环境中活性TGFβ1水平显著升高，这部分活性TGFβ1一方面通过旁分泌方式直接上调巨噬细胞的MRC1表达，另一方面通过自分泌方式刺激肿瘤细胞自身高表达透明质酸合成酶HAS2并产生大量透明质酸，后者作为CD44的配体进而诱导巨噬细胞高表达CD44。在临床样本中，该MRC1+/CD44+ TAM亚群的浸润丰度与LTBP4表达水平呈显著负相关，并且其高浸润与患者更短的无进展生存期紧密相关。
在功能层面，研究团队进一步探索了这群特殊TAMs如何最终促进肿瘤恶化。他们发现MRC1+/CD44+ TAMs通过下调趋化因子CXCL16的表达，削弱了其与CD8+T细胞表面受体CXCR6之间的相互作用，从而显著抑制了CD8+T细胞在肿瘤微环境中的存活和抗肿瘤功能。与此同时，这些TAMs还通过CD44信号通路上调基质金属蛋白酶的表达，并利用MRC1介导胶原蛋白的内吞与降解，协同性地重塑了细胞外基质，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造了有利的物理条件。基于上述发现，研究团队开发了一种能够特异性靶向并清除MRC1+/CD44+ TAMs的纳米递送系统PKH&siBcl2。在动物模型中，该靶向策略不仅有效抑制了LTBP4缺陷型肿瘤的生长，并且在与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用时展现出了显著的协同增效作用。
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