本文内容整理自《NEJM Evidence》期刊于2026年8月25日发表的一篇临床研究方法学文章，原文题目为“Cluster-Randomized Trials — Insights from Cardiovascular Prevention”。
整群随机试验（Cluster- randomized trials）在慢性病预防和治疗策略评估中的应用日益广泛，尤其适用于以群体、医疗机构、社区或卫生系统（而非个体）为单位实施干预措施的情形。
本文以心血管预防研究为例，系统梳理了整群随机化设计中的关键问题，包括何时适合采用整群随机化、如何进行试验设计、数据分析和结果解读。
引言
干预以群体为单而不是以个体为单位时，随机化可能需要在群体层面而非个体层面进行。在整群随机试验中，一所学校、一个诊所、一个村庄、或一个社区被整体分配至某一个干预组，而另一个群体则被分配至不同干预组、标准对照组或常规治疗组。
当干预效应可能从被干预人群扩散至同一群体中的其他人 (即溢出效应，spillover)，或社会及制度环境本身就是干预的组成部分时，整群随机化设计尤为适用。心血管预防领域中评估非药物干预的试验提供了典型案例，因为许多干预措施具有行为学特征、受社会因素调节，通过家庭、学校、工作场所、社区或城市等层面来实施。
是否适合采用整群随机化，主要取决于干预的实施单位、污染（contamination）风险、是否需要在整个场所层面来推行干预（表1）。当干预直接面向个体患者且溢出效应有限时，个体随机化通常更为可取。
表1. 何时适合采用整群随机化的实用指导
整群随机试验的结局选择
整群随机试验的结局选择，应能综合反映出干预的生命阶段、实施环境及预期的作用机制，而非套用单一的预防模板。图1概括了不同干预层级下不同的考虑因素。
图1. 心血管预防整群试验中的传递层级及相关设计特征（ICH：理想心血管健康；KAH ：知识、态度和行为）
在FAITH!（促进非裔美国人整体健康改善）试验中，各教会被随机分配至移动健康项目组或延迟干预对照组。干预通过社区实施，针对心血管健康行为和危险因素，主要结局指标为"简单生活七原则"心血管健康综合评分的变化。
CHAP（心血管健康意识项目）试验将整个社区的老年人随机分配至通过药房实施的风险评估和健康教育项目组或无干预对照组。由于干预的实施有赖于药房、家庭医生、志愿者和社区组织，其主要结局指标为人群层面的心血管住院率，而非个体行为改变。
伦理与知情同意问题
心血管非药物预防整群试验通常在常规实践基础上测试健康教育或行为干预的效果。分配至对照组一般意味着继续沿用现有的标准课程或社区实践，而不会错失可能挽救生命的新疗法。这一点改变了随机化相关的伦理担忧。
在以学校和家庭为基础的预防研究中，通常可以获取个体知情同意，一般由父母或法定监护人代表参与儿童签署。在成人整群试验中，知情同意的要求因干预风险、个体层面的数据采集需求、以及干预是否只能在整群层面实施而有所不同。部分试验依赖社区代表来同意参与，但其权限可能有限且存在争议。在高风险试验或涉及个体直接参与的试验中，书面知情同意是标准要求。
SSaSS（盐替代与卒中研究）试验在中国农村以村庄为单位进行盐替代干预，通过村级集体同意启动整群招募，但所有受试者最终均提供了书面知情同意。
相比之下，NEXUS（东北部X线利用研究）是一项在英格兰和苏格兰244个基层医疗机构开展的低风险整群随机知识转化试验，旨在减少不必要的影像学检查。干预在诊所层面实施，随机化时无法识别具体患者，个体拒绝也难以实操，因此全科医生和患者均未被要求提供知情同意。
招募时机和群组选择
招募时机在方法学层面也很重要。封闭队列设计（Closed cohort designs）常用于以学校为基础的项目，允许在整群随机化之前招募参与者。这种方法能够稳定试验人群，避免分组后持续入组可能破坏分配隐藏的问题。相比之下，整群试验中的持续招募可能引入招募偏倚和识别偏倚，如果受试者在整群分配后被差异性地识别或入组，可能导致各组间受试者特征出现系统性差异。在随机化之前锁定队列，可增强内部效度，最大限度减少分组后的选择效应。
此外，群组的选择也影响内部效度。当随机分配的群组数量较少时，简单随机化可能无法平衡重要的预后因素。经典的方法学文献并未规定一个确切阈值，但实用指南建议，当每组的群组数量少于10～15个时，通常更倾向于采用限制性方法，如匹配、分层、最小化法或协变量约束随机化。群组的选择不仅要限制污染，还应尽量降低环境异质性；必要时，可以采用限制性随机化来提高基线的可比性。
FAMILIA试验为此提供了范例。该试验是一项平行分组的整群随机对照试验，在纽约市某区15所公立学前机构中开展，纳入3～5岁儿童，以学校为单位，将他们分配至37学时的心血管健康促进教育干预组或标准课程组。通过将符合条件的群组限定在同一社区和同一制度框架下的公立学前机构，该试验在学校层面的随机化之前，就降低了背景环境的异质性。
群组规模的灵活性
整群随机试验的统计学效能取决于群组数量和每个群组内的个体数量。在总样本量相同的条件下，整群随机化的统计效能低于个体随机化。
在总样本量固定的情况下，数量多但规模小的群组通常比数量少但规模大的群组在统计效能上更具优势，因为研究的精确度主要受群组间变异的影响。然而，最优设计需在两者之间取得平衡，并且取决于群组内相关系数（即同一群组内个体间结局指标的相似程度）、污染风险和实操可行性。
在群组数量固定的条件下，增大群组的规模带来的统计效能提升会呈递减趋势，当群组规模超过约1/ρ时，几乎不再带来额外的统计效能（ρ为群组内相关系数）。
在可行的情况下，在较低的层级进行随机化（例如以班级而非学校为单位）可增加分配单位的数量，从而提高统计效能。例如，以班级为单位随机分配可通过增加分配单位数来提升把握度，但如果学生、教师或家长在班级间交流干预内容，则可能增加污染风险。反之，以整所学校为单位随机分配可减少溢出效应，但代价是分配单位较少、统计效能较低。增加群组数量通常优于扩大群组规模，但这并非一成不变的规律。
多水平推断必须匹配多水平设计
当干预在整群层面进行分配，但结局是在个体层面测量时，分析模型必须明确纳入群组间变异。例如，在FAMILIA整群随机试验中，采用了多水平线性混合效应模型（multilevel linear mixed- effects models），将干预组别和基线评估作为固定效应，将学校以及嵌套于学校内的班级作为随机效应。这种做法在保留干预措施发挥作用的整群层面差异的同时，也考虑到了群组内相关性。
当群组数量较少时，应谨慎使用混合效应模型，因为其表现取决于结局指标类型、群组规模、群组规模变异性以及模型复杂度。在这种情况下，采用更简单的整群层面分析会更加稳健。
这一分析框架尤其适用于心血管非药物预防试验。在此类试验中，结局通常为连续变量或有序变量，且数据生成结构本身具有层级性。如果未能对这种层级结构进行恰当的建模，将导致方差估计不准确、精确度被高估，可能产生误导性的推断。
更根本的是，整群试验应明确规定推断目标是典型个体还是典型群组，因为这一选择将影响抽样方案、加权以及干预效果的解读。例如，如果大型社区贡献了大多数参与者，小型社区呈现出不同的应答模式，那么以个体平均为推断目标将使结果偏向"典型参与者"，而以整群平均为推断目标则赋予每个社区等同的权重。因此，同一项试验既可以估计对平均个体的预期效果，也可以估计对平均学校、诊所或社区的平均效果。
参考文献：NEJM Evid. 2026 Sep;5(9):EVIDctw2600148.
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