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HER2阳性早期乳腺癌迈向精准治愈新时代
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15%-20%，其侵袭性强、复发风险高，长期以来被视为预后较差的亚型之一 [1] 。尽管抗HER2靶向治疗的持续迭代升级已经显著改善了患者的生存预后，但早期乳腺癌的治愈之路仍充满挑战。即便在新辅助治疗中抗HER2策略已从单靶升级为双靶联合方案，高危人群的pCR率仍不理想；术后辅助治疗中，传统T-DM1标准强化方案后仍有接近20%的患者会在7年内复发。如何在不增加毒性负担的前提下实现更深层次的病理缓解？如何在高危人群中进一步降低复发风险并阻断中枢神经系统转移？如何在提升疗效的同时兼顾患者生活质量？这些问题仍是临床亟待破解的关键命题。
在此背景下，医学界肿瘤频道特邀内蒙古医科大学附属医院白俊文教授，深入解读DESTINY-Breast11（DB11）与DESTINY-Breast05（DB05）两项研究的关键结果，探讨T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌临床实践中的深远意义与未来方向。
新辅助双靶方案pCR仍不理想，T-DM1辅助治疗后复发风险犹存
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。据GLOBOCAN数据统计，2022年全球新发乳腺癌病例约230万例，死亡约66.6万例，其中我国乳腺癌新发病例约35.7万例，死亡约7.5万例，发病率和死亡率均呈持续上升趋势 [2] 。值得关注的是，我国乳腺癌患者中I~III期占比高达约95%，其中II-III期患者占67.6% [3,4] ，绝大多数患者为早期。然而，长期随访数据显示，HER2阳性早期乳腺癌患者的10年无病生存率仅为73%，相较于HER2阴性患者的89%更低 [5] 。因此，针对HER2阳性早期乳腺癌的规范化、精细化治疗，是改善乳腺癌整体预后的关键环节。
得益于抗HER2靶向治疗药物的持续创新，目前HER2阳性早期高危乳腺癌已建立起“新辅助降期+手术+辅助强化”的标准化、循证化治疗路径。新辅助治疗达到病理完全缓解（pCR）是实现长期生存获益的重要早期预测指标 [6] 。在过去十余年里，NeoSphere、PEONY以及TRAIN-2等研究逐步确立了"双靶联合化疗"作为新辅助标准策略的地位，使pCR率显著提升至30%~60% [7-9] 。然而，在肿瘤负荷较大或淋巴结广泛阳性等高危人群中，pCR率仍不理想，意味着相当一部分患者在术后仍面临较高的复发风险，长期生存改善有限。同时，传统化疗方案的毒性负担不容忽视，蒽环类药物可能导致心脏毒性及继发性白血病；紫杉类与铂类药物常引起骨髓抑制、神经病变与肾毒性，显著影响患者治疗依从性与远期生活质量。
对于新辅助治疗后未达到pCR的患者而言，后续辅助治疗策略的选择同样至关重要。KATHERINE研究奠定了T-DM1作为辅助强化治疗的标准方案，8.4年随访数据显示T-DM1组7年无浸润性疾病生存期（iDFS）率达80.8%，较曲妥珠单抗组显著提升13.7%（HR 0.54；95%Cl 0.44-0.66） [8,9] ，但也提示即使在目前的标准治疗模式下，仍有约20%的高危患者在术后7年内出现复发，难以获得持久的疾病控制。进一步分析提示，T-DM1在初始不可手术及新辅助后淋巴结阳性（ypN+）患者中的7年iDFS率分别为67%和72%，均低于总体人群；且未能降低中枢神经系统转移风险（T-DM1组7.0% vs 曲妥珠单抗组5.1%） [10] 。
综上所述，HER2阳性早期乳腺癌从新辅助到辅助的全程管理中仍面临诸多悬而未决的难题。高危人群新辅助治疗后pCR率存在明显提升空间，non-pCR患者即便接受T-DM1强化治疗仍面临较高的复发风险，中枢神经系统转移的预防亦缺乏有效策略。此外如何兼顾疗效与生活质量，真正实现“治愈”？正是在这些临床需求驱动下，以T-DXd为代表的新一代ADC开启了HER2阳性早期乳腺癌的破局之路。
新辅助与辅助同步告捷，T-DXd重塑HER2阳性早期乳腺癌治疗格局
在此背景下，DB11与DB05两项重磅Ⅲ期研究的公布，标志着新一代ADC药物T-DXd正式进军HER2阳性早期乳腺癌领域 [11,12] 。这两项研究分别聚焦新辅助阶段与术后辅助强化阶段，为优化早期高危患者的治疗路径提供了坚实的循证依据。
DB11研究：T-DXd-THP去蒽环新辅助治疗方案，pCR率与安全性双双领先
DB11是一项全球性、多中心、随机开放标签的III期临床研究，旨在评价T-DXd单药或T-DXd-THP方案作为新辅助治疗与标准治疗方案相比在高危（淋巴结阳性[N1-3]或原发肿瘤分期T3-4期）局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。入组患者按1:1:1的比例随机分配接受8个周期T-DXd单药治疗、4个周期T-DXd序贯4个周期THP治疗（T-DXd-THP）或者4个周期ddAC序贯4个周期THP治疗（ddAC-THP）。以盲态独立评审中心（BICR）评估的pCR率（乳腺及淋巴结无浸润性病灶[ypT0/Tis ypN0]），次要终点包括无事件生存期（EFS）、iDFS、总生存期（OS）和安全性等。
研究结果显示，ITT人群中，T-DXd-THP组pCR率达到67.3%，显著优于ddAC-THP组，绝对获益达到11.2%（p=0.003），具有显著的统计学意义和临床意义。更值得关注的是，在大多数预设亚组中，T-DXd-THP方案较ddAC-THP方案均显示出一致的pCR获益趋势。具体而言，在淋巴结阳性亚组中，T-DXd-THP组pCR达到68.3%，而ddAC-THP组为56.6%；HR+亚组中，T-DXd-THP组pCR达到61.4%，也相较于ddAC-THP组的52.3%有显著改善；且在cT3-T4、IIIB-IIIC期等更具挑战性的患者亚组中，T-DXd-THP组相比ddAC-THP组的获益优势同样明确（cT3-T4：64.8% vs 50.0%；IIIB-IIIC：72.2% vs 55.7%），直接弥补了既往传统标准方案在这类高危人群的疗效缺口。
在残留肿瘤负荷评估方面，T-DXd-THP组81.3%的患者术后仅残留RCB 0-1级病灶，ddAC-THP组仅为69.1%。不仅如此，2026年ESMO BC大会上公布的DB11研究残余肿瘤负荷（RCB）详细分析结果显示，T-DXd-THP组RCB-0+I率的改善在各预设亚组中保持一致，改善主要源于RCB-0患者的增加（68.8% vs 57.5%）及RCB-II患者的减少（10.6% vs 18.8%），提示T-DXd-THP在未达pCR的患者中同样实现了残留肿瘤负荷的显著降低，进一步夯实了T-DXd-THP方案的pCR获益证据 [13] 。
安全性方面，T-DXd-THP方案通过“去蒽环”和“去卡铂”的治疗策略，从机制上避免了传统蒽环/铂类药物相关的心脏毒性和神经毒性，同时通过控制紫杉类药物的使用周期，进一步减少累积毒性。数据显示，T-DXd-THP方案≥3级不良事件（37.5% vs 55.8%）、严重不良事件（10.6% vs 20.2%）、导致剂量减少（18.1% vs 19.2%）和剂量中断（37.8% vs 54.5%）的不良事件发生率均低于ddAC-THP组。在临床尤为关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd-THP和ddAC-THP组发生率相似且较低（4.4% vs 5.1%），T-DXd-THP组≥3级ILD仅0.6%，临床通过规范性监测和及时干预这种风险是可控的。2025年SABCS大会公布的患者报告结局（PRO）数据显示，T-DXd-THP组在大多数时间点维持或改善身体功能的患者比例高于ddAC-THP组；且在所测量的20个症状性AE中，T-DXd-THP组在13个症状上表现优于ddAC-THP组，进一步支持T-DXd-THP作为高危HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗方案的可行性 [14] 。
DB11研究作为ADC药物在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗领域首个取得阳性结果的Ⅲ期研究，2026年3月27日，基于DB11研究的突破性结果，该方案已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2阳性II期（高危）或III期乳腺癌成人患者的新辅助治疗，这也是该适应症在全球范围内的首次获批，T-DXd-THP方案“去蒽环、提疗效、降毒性”的策略为高危患者提供了更高效、更安全的新辅助治疗选择。
DB05研究：高危non-pCR患者辅助治疗，T-DXd头对头超越T-DM1标准
DB05研究是一项全球多中心、随机、开放性、Ⅲ期研究，旨在评估T-DXd与T-DM1在新辅助治疗后仍存在残留浸润性病灶的高危HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗中的疗效与安全性。研究共入组了1600例左右的患者，按1:1的比例随机分配接受T-DXd和T-DM1治疗，入组人群高危定义为新辅助治疗前为不可手术早期乳腺癌（cT4,N0-3,M0或cT1-3,N2-3,M0），或可手术早期乳腺癌（cT1-3,N0-1）但新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）。
2025年ESMO大会上披露的研究数据显示，T-DXd组3年iDFS率高达92.4%，相较于T-DM1组的83.7%获益更优（HR 0.47；95%Cl 0.34-0.66），且获益在所有关键预设亚组中均保持一致。关键次要终点方面，T-DXd组3年DFS率达到92.3%，相较于T-DM1组更高；此外，T-DXd组的DRFI和BMFI分别为93.9%和97.6%，均相较于T-DM1组更高；且与T-DM1相比，T-DXd治疗组观察到更低的包括中枢神经系统复发事件在内的远处复发和局部区域复发率，提示T-DXd具有相较于T-DM1更优的中枢保护作用。
安全性方面，整体可控，与既往临床研究一致，未发现新的安全信号。两组均有超72%的患者完成了14周期的治疗，T-DXd组以胃肠道和血液学不良事件为主，且大多为低级别事件，ILD发生率为9.6%，≥3级ILD发生率仅为1.1%。2025年SABCS大会上报告的数据显示，无论是同步还是序贯辅助放疗，ILD发生率均约为10%（9.6% vs 10.7%)，提示同步或序贯辅助放疗并不会影响T-DXd相关ILD的发生率或严重程度 [15] 。进一步地，今年ASCO大会上公布了DB05研究的次要安全性分析数据显示，T-DXd组的ILD和RP（肺炎）大多为低级别且可逆，遵循管理指南进行规范性管理可缓解 [16] 。并且，数据还显示，T-DXd同步辅助放疗组患者第二次ILD事件发生率仅0.5%，RP发生率仅0.2%；T-DXd序贯辅助放疗组无第二次ILD事件，RP发生率仅0.9%，提示ILD和RP并不影响后续ILD和RP的发生风险和严重程度。
DB05研究作为首个头对头挑战并成功超越T-DM1标准辅助强化方案的III期研究，成功确立了T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗领域的优势地位。目前基于DB05研究全面高质量的循证医学证据，NCCN、CSCO、CBCS等国内外权威指南均已将T-DXd纳入HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗推荐，为高危non-pCR患者实现治愈目标提供了强有力的新选择。
T-DXd开辟HER2阳性乳腺癌ADC治疗新篇章，精准分层锚定早期治愈方向
综上，DB11与DB05研究的成功，标志着HER2阳性早期乳腺癌正式开启ADC治疗新时代。然而，这一里程碑式的突破，在为患者带来更高治愈希望的同时，也为临床决策带来了新的命题。
首先，循证和真实世界实践之间仍存在一定差距。DB11研究中对照组为ddAC-THP方案，并非当前临床常规首选的新辅助治疗策略。目前，HER2阳性早期乳腺新辅助治疗多以TCbHP方案为主，ddAC-THP应用相对较少，这主要源于ddAC-THP方案因包含蒽环类药物，心脏毒性负担较重，给患者带来额外的治疗负担。尽管T-DXd-THP的pCR率相比ddAC-THP方案具有显著获益优势，但其是否优效于TCbHP，仍需头对头随机对照试验加以验证。
其次，当同一药物在术前和术后阶段均可选用，究竟应优先将其置于新辅助治疗以实现早期降期和快速控制，还是保留至术后作为高危残留病变的强化治疗？对于术前已经接受T-DXd新辅助治疗的患者，术后non-pCR人群的辅助治疗方案决策仍存在争议。DB05研究入组患者中，78%左右的患者在新辅助治疗阶段接受双靶治疗，约20%的患者接受单靶治疗，辅助治疗阶段T-DXd用药周期沿用了T-DM1的14个周期方案。然而，对于新辅助阶段已经暴露于T-DXd的患者，该周期数是否为最优选择、以及术前与术后阶段T-DXd的整合应用模式将如何影响早期患者的治疗结局，均有待真实世界研究及长期随访数据进一步阐明。
回顾T-DXd的研发征程，从DESTINY-Breast 01和02研究在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中的成功探索，到DESTINY-Breast03研究成功奠定T-DXd二线治疗标准地位，再到DESTINY-Breast09研究进一步证实其在晚期一线中的优效性，并于今年8月11日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗（P）用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的一线治疗，T-DXd在晚期乳腺癌中已贯穿从一线到后线的治疗布局。如今，随着DB11与DB05研究双阳性结果公布，T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌中也成功实现了从新辅助到辅助强化的连续布局，成功拓展了ADC在HER2阳性乳腺癌的应用边界。
展望未来，新辅助治疗阶段pCR率的不断提升能否最终转化为OS获益，这需要更长时间的随访予以回答。在此基础上，基于分期、淋巴结状态、HER2表达水平等基线风险因素及新辅助治疗动态反应的个体化分层，将是优化治疗路径的核心方向；治疗强度的动态调整、生物标志物指导下的药物筛选以及与新型联合方案的整合，亦将共同推动HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗迈向精准化、规范化治疗的新时代。我们也期待DB05研究的适应症能够早日在中国获批，使更多早期乳腺癌患者获得这一突破性治疗带来的生存获益。
专家简介
白俊文 教授
内蒙古医科大学附属医院 甲乳外科副主任
• 博士，主任医师/教授，硕导 首届“自治区名医”
• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC）常委；
• 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常委；
• 中国医药教育协会乳腺专业委员会委员；
• 中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会委员；
• 内蒙古抗癌协会肿瘤整形外科专委会主任委员；
• 内蒙古自治区医学会甲状腺与乳腺外科学分会副主任委员；
• 内蒙古医师协会甲状腺乳腺外科医师分会副会长；
• 内蒙古抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员；
• 内蒙乳房疾病防治学会副理事长。
参考文献：
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【*本内容来自于北京慢性病防治与健康教育研究会的健康中国慢性病管理行动项目——肿瘤前沿进展与临床提升行动，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。】
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
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