柔性离子共价有机框架的绿色机械化学生产与抗菌应用突破
共价有机框架（COFs）作为一种新型晶态多孔材料，在过去二十年中引起了广泛关注。其中，离子共价有机框架（ICOFs）因其丰富的带电位点而成为一类独特的COFs，在离子传导、分离、催化、传感和能源存储等领域展现出巨大应用潜力。然而，ICOFs的制备长期以来严重依赖传统溶剂热合成方法，这种方法不仅需要繁琐且苛刻的实验条件——如在惰性气氛下的密封Pyrex管中反应、高温（>120°C）和长时间（>3天）——而且存在固有的规模化难题。因此，开发高效、绿色且可规模化放大的合成方法对于推动ICOFs的实际应用至关重要。
近日，山东第一医科大学葛燕青教授、科罗拉多大学博尔德分校张伟教授合作，首次报道了一种通过动态硼酸酯化学在室温下快速、原子经济性地机械化学合成柔性离子共价有机框架（ICOFs）的方法。该研究以二醇和LiBH₄（或NaBH₄）为原料，在无溶剂条件下反应，产物可在多克级（10克）规模上于15分钟内获得。所得材料展现出良好的结晶性、优异的溶剂稳定性，并表现出显著的抗菌活性，有望成为抗菌候选材料。相关论文以“Mechanochemical Synthesis of Flexible Ionic Covalent Organic Frameworks With Antibacterial Activity”为题，发表在Angew上。
方案1 |柔性ICOFs的传统溶剂热合成与机械化学合成对比。
作为概念验证，研究团队首先选用商业可得的1,4-苯二甲醇和LiBH₄作为前驱体，评估机械化学合成ICOF的可行性。系统优化实验表明，研磨速度和反应时间对产物质量起着关键作用。当前驱体（8.0 mmol二醇，4.0 mmol LiBH₄）在100 mL玛瑙罐中（含5个直径1 cm的玛瑙球），于室温下以300 rpm研磨15分钟时，目标产物ICOF-201-LiBM的产率仅为33%，且结晶性较差（图1a）。当研磨速度降至100 rpm时，结晶性更差，产率降至18%。而随着研磨速度提高，结晶性逐步改善，产率也显著增加。当速度达到700 rpm时，产率高达92%，且产物的PXRD图案与溶剂热法合成的ICOF-201-LiSolv几乎完全一致（图1a）。在时间优化实验中，当研磨时间从15分钟延长至30分钟时，结晶性变化不大（图1b），但产率下降至82%。值得注意的是，当时间缩短至1分钟时，产物仍展现出良好的结晶性（图1b），尽管产率相对较低（68.8%）。此外，研究还发现研磨球的数量也是决定反应效率的关键因素——当球数从5个减少到3个时，产率显著下降至82.1%。实验所得PXRD图案与先前报道的具有四重穿插结构的dia拓扑模型高度吻合（图1c,d），Pawley精修结果（Rwp = 7.03%，Rp = 5.66%）进一步证实了所合成材料的结构。
图1 |(a) ICOF-201-LiBM在不同研磨速度（100至700 rpm，研磨时间30分钟）下的归一化PXRD图案，(b) 不同研磨时间（1至30分钟，速度700 rpm）下的归一化PXRD图案，并与对照溶剂热条件下合成的ICOF-201-LiSolv样品（1,4-苯二甲醇:硼氢化锂 = 2:1，150°C反应7天）的PXRD对比。(c) ICOF-201-LiBM形成四重穿插的dia拓扑结构。(d) ICOF-201-LiBM的实验图案（蓝色）、Pawley精修（黑色，Rwp = 7.03%，Rp = 5.66%）、四重穿插金刚石拓扑模型模拟（红色）及差值（绿色）。
研究团队随后通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、魔角旋转（MAS）固态¹³C NMR和固态¹¹B NMR对产物进行了全面表征（图2）。FT-IR谱图（图2a）中，在1066 cm⁻¹处清晰观察到B-O键的特征吸收峰，而3268 cm⁻¹处的-OH伸缩振动峰消失，证实了B-O键的成功形成。固态¹¹B NMR谱图（图2c）中1.41 ppm处的单一硼信号，以及固态¹³C NMR谱图（图2b）中三个碳信号（142.1、127.0、62.2 ppm），均与ICOF-201-LiSolv的化学结构一致。扫描电子显微镜（SEM）图像（图2d）显示，与ICOF-201-LiSolv的棒状团聚体相比，机械化学合成的ICOF-201-LiBM呈现海绵状块体形貌，这可能是球磨过程中颗粒聚集所致。为拓展该合成方法的底物适用范围，研究团队将优化后的反应条件应用于不同二醇与氢化物试剂（LiBH₄、NaBH₄）的组合，成功合成了ICOF-203-LiBM和ICOF-203-NaBM（研磨时间2小时），产率分别为72%和70%（图2e-l）。由于NaBH₄的反应活性低于LiBH₄，其球磨时间需延长至2小时。所得产物的FT-IR（图2e,i）、PXRD、¹³C NMR（图2f,j）和¹¹B NMR（图2g,k）谱图均与溶剂热法合成的相应ICOF产品高度匹配。
图2 |ICOF-201-LiBM的FT-IR谱图（a）、ICOF-203-LiBM的FT-IR谱图（e）、ICOF-203-NaBM的FT-IR谱图（i）；ICOF-201-LiBM的MAS固态¹³C NMR谱图（b）、ICOF-203-LiBM的MAS固态¹³C NMR谱图（f）、ICOF-203-NaBM的MAS固态¹³C NMR谱图（j）；ICOF-201-LiBM的MAS固态¹¹B NMR谱图（c）、ICOF-203-LiBM的MAS固态¹¹B NMR谱图（g）、ICOF-203-NaBM的MAS固态¹¹B NMR谱图（k）；ICOF-201-LiBM的SEM图像（d）、ICOF-203-LiBM的SEM图像（h）、ICOF-203-NaBM的SEM图像（l）。
在稳定性与孔隙率测试中，将ICOF-201-LiBM在不同溶剂（EtOH、i-PrOH、MeCN、TEA和THF）中浸泡24小时后去除溶剂，并将所得固体在80°C烘箱中干燥4小时再进行表征。FT-IR（图3a）未观察到降解迹象，PXRD（图3b）证明结晶性在各种溶剂处理后均得到保持。其他ICOFs在相同化学处理下同样保持结构完整。热重分析表明，这些ICOFs与溶剂热法合成的产物具有几乎相同的热稳定性。在77 K下的氮气吸附等温线BET分析显示，ICOF-201-LiBM、ICOF-203-LiBM和ICOF-203-NaBM的BET比表面积分别为93、186和202 m² g⁻¹。理论计算表明，ICOF-201-Li和ICOF-203-Li的孔道对氮气探针（动力学半径1.82 Å）不可及，理论氮气可接触表面积为零；而ICOF-203Na的理论氮气可接触表面积为72.8 m² g⁻¹。理论与实验BET表面积的差异可能归因于结构缺陷、外部颗粒表面和颗粒间空隙等因素。为进一步验证机械化学合成的效率及其规模化潜力，研究团队在优化条件下（700 rpm，15分钟，100 mL玛瑙罐）进行了10克级规模反应（1,4-苯二甲醇80 mmol，11.06 g；LiBH₄ 40 mmol，0.87 g）。三次平行实验的产率分别为90.2%、89.0%和89.9%，产物均展现出良好结晶性，FT-IR也证实了ICOF-201-LiBM的成功形成。
图3 |ICOF-201-LiBM经不同化学试剂（THF、EtOH、i-PrOH、MeCN和TEA）处理后的FT-IR谱图（a）和PXRD图案（b）对比。
鉴于ICOFs独特的结构特征——特别是其内在电荷能够靶向阴离子微生物膜——研究团队评估了所合成ICOFs对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和大肠杆菌（E. coli）的抗菌潜力。经典的抑菌圈半定量测试中（图4a），三种ICOFs负载的滤纸周围均形成清晰的抑菌圈，直径分别为20.39、16.71和15.79 mm，表明所制备的ICOFs对MRSA生长具有强效抑制作用，其中ICOF-201-LiBM表现出最佳的杀菌性能。虽然ICOFs膜对E. coli的抑菌圈直径分别降至11.39、13.92和10.63 mm，但所有三种ICOFs负载滤纸周围的抑菌圈均清晰可见，证实了其对E. coli的良好杀菌效果。为进一步探索其在医疗器件中的转化应用潜力，研究团队将ICOFs粉末以0.1 wt%的掺杂比例分别掺入PMMA薄膜中，并将这些复合膜与细菌共培养以评估抗菌效果（图4b,c）。结果显示，所有ICOFs掺杂膜对MRSA的杀菌率均超过99%，展现出强效抗菌活性；虽然对E. coli的杀菌效率略低于对MRSA的效果，但仍保持在98%以上。无论以粉末形式还是掺杂到聚合物薄膜中，ICOFs均展现出显著的抗菌性能，优于此前报道的胍基离子共价有机纳米片，验证了其在医疗抗菌应用方面的巨大潜力。研究还比较了溶剂热法合成的ICOFs的抗菌性能，结果显示球磨法和溶剂热法合成的ICOFs均对MRSA表现出显著抗菌活性，尽管对E. coli的抗菌效果略低，表明抗菌效果在一定程度上受晶型限制。
图4 |ICOFs的抗菌性能。(a) 不同ICOFs负载滤纸对MRSA和E. coli的抑菌圈图像。(b,c) MRSA和E. coli在纯PMMA膜和ICOFs掺杂膜（0.1 wt%于PMMA中）上的菌落图像及对应的杀菌效果。
综上所述，该研究首次开发了利用二醇和LiBH₄（或NaBH₄）通过动态硼酸酯化学机械化学合成柔性离子共价有机框架的方法。这种无溶剂合成路线可在室温下15分钟内轻松放大至10克规模。所合成的ICOFs展现出良好的结晶性和优异的溶剂稳定性，并表现出显著的抗菌活性，为细菌感染的预防和治疗开辟了新的可能性。这种基于四硼酸酯化学的机械化学合成策略将有望快速获得多种有趣的结构有序聚合物架构（如离聚物），并赋予其先进功能。
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