Fundamental Research | 李珊珊/张凯铭等揭开一种特殊蛋白酶的两种组装方式与双重本领|底物|张凯铭|有效成分|李珊珊(体操运动员)|细胞|蛋白酶

蛋白质稳态是维持生命体健康的核心。Lon蛋白酶作为一类进化上高度保守的蛋白质质量控制系统，专门负责识别并降解机体中受损或者错误折叠的蛋白质，防止它们在细胞中聚集成灾。Lon蛋白酶对于维持代谢平衡和应对环境应激发挥着不可或缺的作用。在Lon家族成员中，来自耐热菌（Meiothermus taiwanensis）中的MtaLonC拥有分子伴侣和蛋白酶的双重身份，既可以作为“修理工”防止蛋白聚集，又能化身“清洁工”将废弃蛋白粉碎。长期以来，由于缺乏全长结构信息，科学家们只能对 MtaLonC 如何切换这两种迥异的功能进行“盲盒”式推测。

近日，中国科学技术大学的张凯铭/李珊珊团队与台湾中研院的张崇毅团队在Fundamental Research上发表了文章Bifurcated assembly pathway and dual function of a Lon-like protease revealed by cryo-EM Analysis。借助冷冻电镜这一微观世界的超级放大镜，清晰解析了一种名为MtaLonC的特殊蛋白质分子机器在不同状态下的全长三维结构。研究发现，这台机器拥有两条不同的组装路线，既能拼装成六边形的“粉碎机”来清理受损蛋白，也能在高温下拼装成七边形的“保护伞”来防止细胞内的蛋白质受热凝结。这一工作生动揭示了生命体内的微观机器如何聪明地在“破坏”与“保护”两种截然不同的功能间无缝切换，为我们理解细胞如何应对环境压力提供了全新的视角。

一、多态性的“分子积木”

研究团队通过冷冻电镜观察到，在没有底物的静息状态下，MtaLonC表现出惊人的多样性。它并非以单一形态存在，而是像乐高积木一样，同时形成了开口的五聚体、开口的六聚体以及闭合的七聚体（图1）。这种“多态性”揭示了它在组装路径上的灵活性，仿佛在时刻准备着应对不同的任务指令。

图1：无底物状态下MtaLonC的多种寡聚形式与结构比对

二、底物诱导的“粉碎机”

当细胞内出现需要清理的受损蛋白或特定的抑制剂（如硼替佐米）时，MtaLonC 的组装逻辑会发生改变。这些外来分子的结合会诱导原本松散的结构重新排列，促使蛋白质主要组装成闭合的六聚体(图1)。在这种模式下，蛋白酶内部的一个关键结构——S-loop（底物结合环），会从无序状态变为伸展的“激活态”。此时的 MtaLonC 就像一台火力全开的“粉碎机”，精准抓取并切割那些受损蛋白，维持细胞环境的整洁。

三、高温下的“变身术”

研究团队发现，随着环境温度升高，MtaLonC 的功能会发生剧烈“变身”，当温度达到 70°C 时，它的降解功能几乎完全停止。与此同时，它展现出了极强的分子伴侣活性，能够有效防止其他蛋白质因受热而发生错误凝集。冷冻电镜显示，在高温环境下，原本多样的形态全部消失，MtaLonC 变为了清一色的闭合七聚体结构。此时的 MtaLonC 顶部像触手一样的 HHE结构域（螺旋发夹延伸区）会交织成一个巨大的“围栏篮筐”结构。这个篮筐不仅能识别底物，更在高温下化身为一把“保护伞”，牢牢稳住那些摇摇欲坠的蛋白分子。这种独特的温度响应机制展示了LonC如何通过自身的结构转换来实现功能上的“一物多用”和环境响应(图2)。