临床上有一部分抑郁患者，并非单纯由心理压力引发，而是伴随体内慢性低度炎症状态。当身体出现炎症反应时，炎症信号可以穿透血脑屏障干扰大脑，损伤神经元突触结构，扰乱神经营养信号，最终诱发快感缺失、行为绝望等抑郁相关表现。这类炎症关联的抑郁症，对传统单胺类抗抑郁药物应答往往并不理想，亟待开发新的干预策略。
氯胺酮的活性代谢产物 (2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮（HNK）和美金刚均作用于谷氨酸能系统，但二者单药干预炎症抑郁的效果仍存在局限。
2026年9月3日，北京大学深圳研究生院李书鹏与深圳市儿童医院冯晋兴团队在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表研究“Combined Low-Dose (2R,6R)-Hydroxynorketamine and Memantine Restore BDNF/TrkB Signaling and Synaptic Function in an LPS-Induced Model of Depressive-Like Behavior in Male Mice”。
该研究利用脂多糖 LPS 构建雄性小鼠炎症相关抑郁模型，探究低剂量 (2R,6R)- 去羟基氯胺酮代谢物 HNK 联合美金刚的抗抑郁效果，证实二者联用可依靠 BDNF/TrkB‑PI3K‑AKT‑mTOR 通路，恢复兴奋性突触结构与神经元网络活动，改善小鼠抑郁样行为；该效果会被Trk 受体抑制剂 K252a 削弱，同时研究指出该实验仅使用雄性小鼠，尚不能直接推及临床应用。
两种药物联用能否在更低剂量下达到全剂量HNK的效果？
团队将8周雄性C57BL/6J小鼠分为6组：正常对照、LPS模型、LPS+半量HNK、LPS+全量HNK、LPS+美金刚、LPS+半量HNK+美金刚。
行为学结果显示，单独半量 HNK、单独美金刚改善抑郁行为作用有限；半量 HNK 联合美金刚，可显著提升糖水偏好，缩短强迫游泳、悬尾实验不动时间，效果接近全剂量 HNK，旷场实验排除持续运动能力干扰。对小鼠内侧前额叶皮质开展蛋白组分析，联用组相较于美金刚单药组、全剂量 HNK 组，谷氨酸能突触、树突、线粒体相关蛋白显著富集，提示联合干预改变突触相关蛋白表达谱。
因此，半量HNK+美金刚联用显著改善抑郁样行为，效果接近全剂量HNK，并重塑前额叶突触蛋白组。
科普小贴士：HNK是什么？
(2R,6R)-去羟基氯胺酮（HNK）是氯胺酮在体内的主要代谢产物。与氯胺酮不同，HNK不产生麻醉或致幻作用，但仍保留了快速抗抑郁的潜力。美金刚是已获批用于阿尔茨海默病的NMDA受体拮抗剂。
联用药物激活 BDNF/TrkB‑PI3K‑AKT‑mTOR 通路
体内 WB 检测提示，半量 HNK 联合美金刚上调成熟 BDNF，提升 TrkB、PI3K、AKT、mTOR 蛋白磷酸化水平，上调 VGlut1、PSD95 等兴奋性突触标志物，抑制性突触蛋白无明显改变。
体外原代皮层神经元实验复现体内结果，药物组合修复 LPS 造成的胞体缩小，提升兴奋性突触斑点密度，抑制性突触无显著变化。
多电极阵列 MEA 记录显示，LPS 造成神经元放电速率、网络爆发频率下降，放电同步性紊乱；半量 HNK 联合美金刚能够修复神经元放电节律与网络同步性，恢复神经元网络功能，整体效果和全剂量 HNK 相当。
因此，联用药物激活BDNF/TrkB通路，选择性修复兴奋性突触与神经元网络功能。
K252a 抑制 Trk 受体通路，抵消联合用药的保护效应
团队使用Trk广谱抑制剂K252a进行阻断验证。
结果显示，联用药物原本带来的抑郁行为改善效果被削弱；分子层面 BDNF/TrkB‑PI3K‑AKT‑mTOR 通路激活效应、兴奋性突触蛋白上调效应均被逆转。
体外神经元培养同样证实，K252a 处理后，联合用药带来的兴奋性突触密度提升、神经元网络放电与同步性修复作用发生衰减。
上述体内外结果共同证明， Trk 受体相关信号通路是该药物组合发挥神经保护、抗抑郁样作用的必要条件。
全文概括
该文章针对炎症诱发抑郁的病理特点，以 LPS 诱导雄性小鼠抑郁样行为为模型，探究氯胺酮代谢物 HNK 和美金刚联合干预的潜力。
研究发现单独使用半剂量 HNK 或者美金刚效果微弱，二者联合可达到接近全剂量 HNK 的抗抑郁样效果；该组合能够激活 BDNF/TrkB‑PI3K‑AKT‑mTOR信号通路，修复受损兴奋性突触结构，恢复神经元网络放电及同步性功能。
使用 K252a 阻断 Trk 相关信号，会消除联合用药的保护作用，证明该通路的关键地位。
小编寄语：
谈到抑郁症，大众大多会将诱因聚焦于心理应激与精神压力，却常常忽视躯体炎症同样可以作用于大脑。
炎症信号会干扰脑内神经营养信号传导、损伤突触功能，进而催生情绪低落、快感缺失、兴趣减退等一系列抑郁相关症状。期待后续更多研究继续深耕炎症‑抑郁的内在机制，为这一类特殊抑郁亚型探寻安全有效的治疗方向。
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106988
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