专访北京大学夏青：mRNA之后，tRNA疗法起风了|mrna|trna|免疫|北京大学|夏青|小分子抑制剂|治疗|翻译

在RNA疗法世界中，继mRNA之后，tRNA疗法正成为一颗冉冉升起的新星。

2026年3月，由 Flagship Pioneering 创立的tRNA疗法先驱公司Alltrna报告了一项里程碑进展，公司领先管线AP003获批在澳大利亚开展I期临床试验。这是全球首个进入临床试验阶段的tRNA疗法，标志着这一新兴赛道实现了关键一跃。

作为翻译过程中的关键辅助性分子，tRNA携带特定氨基酸，通过反密码子识别mRNA密码子，参与肽链延伸。当基因发生无义突变——即某个氨基酸密码子突变为提前终止密码子（PTC）——肽链合成被迫中断，导致功能蛋白缺失，进而引发无义突变疾病。针对这类致病机制，科学家们尝试开发能够识别并通读PTC的tRNA疗法，以恢复全长蛋白产生。

首个进入临床的AP003 是一种经化学修饰及序列优化的抑制性tRNA（sup-tRNA），采用肝靶向LNP递送，被开发用于治疗存在"精氨酸至终止密码子"无义突变的肝脏遗传病。AP003能够读取PTC并在肽链延伸中重新引入精氨酸，从而恢复功能性蛋白的表达。

在临床开发取得关键突破的同时，8月底，多伦多大学的一个团队在Science杂志发表重要成果[1]，研究以自然界为设计指南，通过对sup-tRNA的位点特异性化学修饰，改善了PTC通读（使携带精氨酸的sup-tRNA的PTC读通提升高达10.6倍），延长了作用持续时间，并降低了先天免疫激活。研究还开发了能够将sup-tRNA有效递送至肺部的定制化LNP——TTP-3。

在多种囊性纤维化模型中，这种创新LNP-tRNA疗法均恢复了CFTR蛋白的产生与功能。mRNA疗法先驱、诺奖得主Drew Weissman在同期杂志发表评论称，该成果向tRNA疗法应用于遗传性疾病迈出了令人鼓舞的一步[2]。

终止密码子疾病约占人类遗传性疾病的11%，tRNA疗法的独特价值在于，其有望跨基因、跨疾病，改写由无义突变引起的数千种遗传性疾病的治疗格局。这一独特潜力吸引了全球多个研究团队及公司的布局。

在国内，北京大学药学院夏青教授已在tRNA领域深耕十余年，其团队开发了原创性“tRNA-酶”疗法。2021年9月，夏青教授创办了启夏解码，并很快完成了千万美元融资，是国内tRNA疗法转化探索的先行者。

从全球首个tRNA疗法进入临床，到最新Science突破成果，这些里程碑为tRNA疗法赛道带来了哪些重要启示？LNP及病毒载体两大递送路径各有何优劣势？开发tRNA疗法有何核心壁垒？中国是否有机会在这一新兴赛道实现赶超？

近日，在接受医药魔方《前沿π》栏目采访时，夏青教授针对这些行业热点问题分享了其深刻见解。她特别指出，未来3至5年将是tRNA疗法从实验室走向临床验证的关键跨越期。对于中国而言，这既是紧跟国际前沿的重要窗口，也是在这一新兴赛道实现“并行”甚至“领跑”的历史性机会。

夏青，北京大学药学院长聘教授，研究方向：前沿生物技术，利用非天然氨基酸与非天然碱基系统改造工程细胞的编码和翻译元件，实现对任一分子的精准操控。

医药魔方Pro：最新发表在Science杂志上的研究成果取得了怎样的突破？

夏青教授：多伦多大学Bowen Li、Haissi Cui团队近期发表在 Science 上的这项研究是tRNA疗法领域一个重要的里程碑[1]，其核心贡献在于同时推进了tRNA成药的两个关键问题：分子本身如何优化，以及如何有效递送到目标组织。

在分子工程方面，研究团队将化学修饰引入人工合成的sup-tRNA，发现57位m¹A修饰能够提高Gly sup-tRNA的氨酰化和PTC通读效率，延长功能持续时间，并降低先天免疫激活。这一点很符合tRNA生物学的逻辑。天然tRNA本身就是高度修饰的RNA分子，这些修饰对其折叠、稳定性以及解码功能有重要意义。

在递送方面，团队没有直接沿用成熟的mRNA-LNP，而是针对tRNA重新筛选和优化脂质体系，开发出针对tRNA肺部递送优化的LNP TTP-3，在气道上皮细胞中的递送效果优于A10-LIN和MC3等已有体系。这也印证了同期 Science 评论提出的观点：不同RNA具有不同的结构和生物学特性，cargo和carrier需要协同设计，mRNA递送经验不能简单照搬到tRNA。

另一个值得关注的结果是，sup-tRNA与临床已批准的CFTR调节剂Trikafta联用后，在患者来源的囊性纤维化类器官中进一步改善了CFTR功能。sup-tRNA先恢复全长CFTR蛋白，再为Trikafta发挥作用创造条件，提示tRNA疗法未来也可能与现有治疗形成互补。

这项研究的重要启示是，tRNA药物需要量身定制：不仅要优化序列和化学修饰，还要开发与其结构特点相匹配的递送体系。同时，TTP-3能够进入气道基底细胞，也为进一步探索更持久的肺部治疗提供了基础。

当然，目前仍有三个问题值得关注。第一，雾化稳定性仍需改善，雾化过程会降低tRNA活性，制剂和给药装置仍需进一步优化。第二，tRNA体内分布的准确示踪仍存在一定技术限制。研究中用于示踪的荧光适配体使sup-tRNA的通读活性降低30%~40%，因此在解读其生物分布结果时需要考虑适体本身对tRNA功能的影响，未来也可结合更低干扰的示踪方法进一步验证。第三，疾病模型和长期安全性评价仍较有限，目前患者来源类器官主要来自单一患者，TTP-3的细胞选择性机制、不同患者中的可重复性以及长期或重复给药后的潜在脱靶效应仍需进一步研究。

总体来看，这项研究推动tRNA疗法从概念可行进一步走向药物可开发。尤其是专门设计的LNP实现了功能性tRNA向肺部相关细胞的有效递送，为tRNA疗法突破肝脏递送限制、拓展至更多肝外组织提供了重要依据。

医药魔方Pro：目前tRNA疗法的研发主要分为两大路径：一是以LNP直接递送体外合成的tRNA，二是通过AAV等载体递送tRNA编码基因。这两条路径各有何优劣势？

夏青教授：这两条技术路线并不存在绝对的优劣，更多是面向不同的临床需求：直接递送合成tRNA强调灵活、可控，AAV递送tRNA基因则更强调长期、持续的作用。

直接递送体外合成tRNA的优势，是可以精确控制tRNA的序列和化学修饰，从而优化其氨酰化、解码效率、稳定性和免疫原性；同时RNA在体内会逐渐降解，因此剂量和作用时间相对可控，也便于根据疗效和安全性调整给药。局限是作用时间较短，慢性疾病往往需要重复给药，而且目前LNP仍存在明显的组织递送偏好，肌肉、中枢神经系统等肝外组织的高效递送仍然具有挑战。

AAV递送则是把tRNA编码基因送入细胞，利用细胞自身的转录体系持续产生治疗性tRNA，因此更适合需要长期纠正的遗传性疾病，也便于进行多拷贝或多tRNA设计。但AAV给药后较难随时终止表达，因此对剂量控制、组织特异性和长期安全性的要求更高；同时还存在中和抗体、免疫反应以及重复给药困难等问题。此外，与体外合成tRNA相比，AAV表达的tRNA也较难实现人为设计的位点特异性化学修饰。

我们团队选择AAV路径，主要看重其持续表达的优势，同时也在探索其他递送方式，希望结合不同技术路线的特点，进一步拓展tRNA疗法的适用范围。

医药魔方Pro：去年7月，北大药学院与元石科技签订合作，利用AI赋能tRNA疗法研发。AI在tRNA疗法研发中可以发挥哪些关键作用？

夏青教授：AI真正能够改变tRNA药物研发的地方，不是简单地设计一个新序列，而是帮助我们处理过去很难同时考虑的大量变量。

首先是tRNA的理性设计。一个tRNA的功能不仅取决于反密码子，还受到整体结构、氨酰-tRNA合成酶识别、化学修饰、稳定性以及对正常翻译体系影响等多种因素共同作用。随着实验数据不断积累，机器学习可以从中寻找规律，对候选tRNA进行多参数预测和筛选，从而减少传统的逐一试错。

第二是递送体系优化。LNP本身就是一个典型的高维优化问题：脂质结构、组分比例、粒径、电荷、稳定性以及不同组织中的分布都会影响最终效果。像此次Science论文筛选了约1000种可电离脂质，如果能够把这类实验数据持续积累下来，就有机会通过AI建立“结构-性质-递送效果”之间的关系，减少完全依靠经验和大规模试错的筛选过程。AAV衣壳的筛选也可遵循类似的逻辑。

第三是患者和突变的精准选择。即使是相同的终止密码子，不同基因、PTC序列背景和蛋白功能位点对sup-tRNA的响应也可能存在很大差异。未来可以利用AI整合突变谱、蛋白结构、PTC上下文、tRNA活性和蛋白功能恢复等信息，帮助判断哪些突变、哪些患者最可能从特定tRNA治疗中获益。这对于临床转化可能比单纯追求最高的通读效率更重要。

此外，我们与元石科技合作也在探索利用大模型和RAG技术，将文献、数据库、结构信息与实验数据整合起来，构建tRNA知识平台，辅助科研人员快速获取信息和制定研发策略。当然，AI目前更适合作为实验设计和研发决策的辅助工具，而不能替代实验验证。尤其是tRNA化学修饰和体内药理数据仍然有限，模型能力最终仍取决于持续积累的高质量实验数据。

医药魔方Pro：与您探讨tRNA疗法还是在2022年3月。过去4年多，您的团队及公司在tRNA疗法开发方面取得了哪些新成果及进展？对于tRNA疗法的开发，有没有一些新的思考？

夏青教授：过去几年，我们一直在尝试回答一个问题：怎样把翻译层面的工程技术，从实验室概念逐步发展为真正具有治疗潜力的技术。围绕这一目标，我们在tRNA化学修饰与治疗领域已布局近十项国际专利，并持续推进从基础研究、递送到临床转化的技术体系。

在“tRNA-酶”正交翻译系统方面，2023年我们在 STAR Protocols 建立了AAV递送工程化tRNA-氨酰tRNA合成酶对并用于无义突变小鼠模型的标准化实验体系。2024年，我们又在 Advanced Science 报道了非天然氨基酸离子液体策略，使其口服生物利用度提高约10倍，并在DMD小鼠中最高恢复约40%的肌营养不良蛋白表达，进一步解决正交翻译体系中的递送问题。

最近，我们也开始重点推进sup-tRNA本身的体内递送。2026年发表于 NAR Molecular Medicine 的研究中，我们利用具有肾脏富集特征的四面体DNA纳米结构（TDN）递送sup-tRNA，在COL4A5无义突变的Alport综合征小鼠中恢复蛋白表达并改善肾脏病变。这进一步说明，tRNA本身的活性和组织递送能力必须协同优化。

与此同时，我们也在推动产业转化。启夏解码主要围绕无义突变相关疾病开展研发，并与北京元石科技、北京锦篮基因合作，分别推进AI辅助tRNA设计和基因治疗临床开发。我们的思路是从研发早期就把成药性、生产工艺、安全评价和患者选择等临床问题纳入考虑，而不是等基础研究完成后再考虑转化。

这些年的研究也让我们对tRNA疗法有了一些新的认识。首先，tRNA疗法是一片远超想象的蓝海：tRNA的价值远不止无义突变通读，它还可以通过调节翻译效率来增强特定蛋白的表达，未来应用范围将从纠正单个基因点突变扩展到调控整个蛋白表达网络。

其次，化学修饰是解锁tRNA治疗潜力的钥匙，它直接影响活性、稳定性和免疫原性，对于体外合成tRNA路线，精确的化学修饰设计将是提高活性、稳定性和成药性的重要技术方向。

最后，临床转化需直面“最后一公里”问题：我们已在七种罕见病治疗中展示了tRNA药物的潜力，但要真正造福患者，还必须攻克病患精准选择、生产工艺放大、质量控制标准等一系列实际问题。这些也将是我们下一阶段重点推进的方向。

医药魔方Pro：2025年8月，您的团队在Nature子刊发表了“tRNA-plus”新型翻译增强策略。能否介绍一下这项新技术的突破性及应用前景？

夏青教授：“tRNA-plus”的核心，是把tRNA从传统意义的修复工具进一步拓展为翻译增强工具。2025年8月，我们在 Nature Communications 发表相关研究，提出通过增加特定tRNA的供给，可以提高富含相应密码子的mRNA翻译效率，从而拓展tRNA在翻译调控中的应用。

研究中，我们发现特定tRNA的增加可使目标蛋白表达最高提高约4.7倍，同时tRNA-plus与传统密码子优化具有协同作用。通过位点特异性化学修饰，合成tRNA的平均解码效率较未修饰tRNA提高约4倍，同时稳定性得到改善、免疫激活降低。进一步利用LNP共递送tRNA和mRNA疫苗，在动物中也观察到了更强的体液和细胞免疫应答。

因此，tRNA-plus未来不仅有望用于提高mRNA疫苗和其他mRNA药物的蛋白表达，也可能拓展到重组蛋白生产等需要提高或精细调控翻译效率的生物医药场景。

目前，我们还在开展翻译机器关键元件的从头设计、新型基因解码器在单基因遗传病中的疗效验证，以及新型tRNA递送工具开发。我们的目标是逐步建立从tRNA设计、修饰、递送到疾病应用的技术体系，进一步拓展tRNA在生物医药中的应用边界。

医药魔方Pro：任何一类疗法的临床转化都离不开资本的支持。从投资的角度，tRNA疗法有何独特之处？从行业竞争的角度，开发tRNA疗法有哪些壁垒？

夏青教授：从投资角度看，tRNA疗法最独特的地方，是它提供了不同于传统“一病一药”的平台化开发逻辑。以sup-tRNA为例，同一种经过设计的tRNA理论上可以针对不同基因中相同类型的无义突变，从而实现跨疾病开发。Alltrna的AP003就是针对Arg-TGA突变进行开发，再覆盖不同肝脏遗传病。与此同时，tRNA疗法不直接编辑基因组，也使其在安全性和可开发性上具有一定优势。因此，这一领域近年来吸引了Alltrna、ReCode、Tevard等多家公司和资本进入。

从行业竞争来看，tRNA疗法主要有三个壁垒。第一是递送。肝脏已有相对成熟的LNP方案，肺、肌肉和中枢神经系统等肝外组织虽然已经出现重要的临床前进展，但高效、组织选择性递送仍缺乏充分的临床验证。递送能力在很大程度上决定了tRNA疗法可以覆盖哪些疾病。

第二是专利。tRNA药物涉及序列设计、化学修饰、表达元件、递送体系以及疾病应用等多个层面的知识产权，而且国际上已有企业和研究机构进行了较早、较系统的布局。未来企业不仅要获得高活性的候选tRNA，还需要建立具有自主知识产权的核心技术组合和足够的自由实施空间，这会直接影响产品开发和商业化竞争力。

第三是CMC和监管。tRNA结构和修饰较为复杂，规模化生产需要解决化学修饰一致性、生物活性和批次质量控制等问题，而针对tRNA药物的CMC和监管评价体系尚未建立。

因此，tRNA虽然具有很强的平台潜力，但真正形成竞争优势，需要同时跨越递送、知识产权和产业化三个关键门槛。

医药魔方Pro：今年3月，全球首个tRNA疗法在澳大利亚获批开展临床，这无疑是赛道的里程碑。展望未来3-5年，tRNA疗法赛道有望取得哪些突破？国内研发的tRNA疗法管线是否有机会进入临床？

夏青教授：AP003在澳大利亚获批临床确实是tRNA疗法从实验室走向临床的关键一跃。展望未来3-5年，这一前沿赛道将迎来几个重要的里程碑。

AP003目前首先在健康志愿者中评价单次递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学，因此最初的数据并不会直接告诉我们“tRNA能不能治病”，而是首先回答一个更基础的问题：工程化tRNA作为一种新的RNA药物形式，能否安全地进入人体，以及它在人体中的药代行为是什么样的。只有这一关通过以后，后续进入具有特定无义突变的患者，才可能真正回答疗效问题。如果临床数据积极，将直接验证“LNP递送+体外合成tRNA”这条路径的可行性，极大提振领域信心。

与此同时，递送技术的突破将是未来3–5年的另一大看点。当前tRNA疗法仍高度依赖肝脏递送，如果肺部吸入式LNP以及能够跨越血脑屏障的工程化LNP能够进一步进入临床验证，将有望显著拓展tRNA疗法的适用组织范围。

与之相伴的，是适应症范围的不断扩展。未来，tRNA疗法有望从肝脏疾病逐步拓展至肺部疾病，如囊性纤维化；肌肉疾病，如杜氏肌营养不良；以及部分中枢神经系统疾病。同时，AAV-tRNA这类强调长期表达甚至“一次给药”潜力的路径，也可能在未来几年逐步进入更清晰的临床验证阶段。

在早期研发端，AI与tRNA设计的结合也会越来越深入。无论是序列筛选、结构优化，还是化学修饰模式的预测，AI都有望帮助缩小实验搜索空间，提高候选分子的筛选效率，加快新型tRNA药物的发现和优化过程。

对于中国而言，未来3–5年内出现tRNA疗法进入临床是很有可能的。首先，中国在tRNA工程化、化学修饰、正交翻译系统等基础研究方向已经具备较好的积累，并形成了一定的国际竞争力。

其次，国内在核酸药物和基因治疗方面已经具备较完整的产业基础。LNP生产、AAV载体开发以及核酸药物CMC等方面的经验，都有机会向tRNA疗法迁移；与此同时，AI赋能药物研发也已经从概念阶段逐步进入实际应用。

但要真正进入临床，几个现实问题必须解决。首先是递送，尤其是肝外递送，需要开发具有自主知识产权、效率和组织选择性都足够好的新型LNP。其次是监管科学，tRNA作为一种新的药物形式，其CMC标准、效价评价以及临床前安全性评价体系仍需要学界、产业界和监管部门共同探索。再次，tRNA药物研发周期较长、投入较大，也需要更加稳定和长期的资本支持。

总体来看，未来3–5年将是tRNA疗法从“实验室验证”逐步迈向“临床验证”的关键阶段。对于中国来说，这既是跟进国际前沿的重要窗口，也是依托已有的基础研究、产业链能力以及AI技术积累，争取在部分方向实现并行推进甚至形成自身优势的重要机会。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb0054

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.aek3835

[3]https://www.utoronto.ca/news/rna-breakthrough-provides-hope-thousands-untreatable-diseases

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/Hw4N5JstArrbuoBJ02j4cQ

《前沿π》栏目由医药魔方出品，聚焦生物医药前沿技术高地与创新疗法，深度对话不同前沿赛道先锋人物与公司，解码其创新底层逻辑、技术突破、疗法价值及行业远见，记录生物医药产业的创新引领者。