研究人员找到了一种针对自闭症谱系障碍（ASD）的有前景的新治疗策略。由基础科学研究所（IBS）突触脑功能障碍中心主任金恩俊（KIM Eunjoon）领导的研究团队，现已确定了一种新策略。该策略通过靶向名为Slc6a20a/SLC6A20的甘氨酸转运蛋白来恢复NMDA受体（NMDAR）功能。
该研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
NMDAR功能受损长期以来一直与一系列脑部疾病有关，包括自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症、智力障碍和NMDAR脑炎。尽管经过数十年的研究，恢复NMDAR活性的尝试在临床上产生了好坏参半的结果，这说明我们需要更精准的治疗方法。
NMDA受体不仅需要谷氨酸，还需要甘氨酸才能完全激活。过去的疗法尝试通过抑制另一种甘氨酸转运蛋白GlyT1来增加甘氨酸水平。然而，由于GlyT1在参与呼吸和运动控制的脑干区域广泛表达，这类治疗往往效果有限，还会带来不良副作用。
这次研究人员把目光转向了Slc6a20a，这是一种甘氨酸转运体，主要在大脑皮层和海马体这些管认知的脑区里表达。
他们用反义寡核苷酸（ASOs）压住Slc6a20a的表达，想看看在带着SHANK2和SHANK3突变的小鼠身上，NMDAR的功能能不能恢复过来。SHANK2和SHANK3是俩跟自闭症高度相关的基因，还跟Phelan-McDermid综合征还有其他神经发育问题脱不了干系。
小鼠模型中的结果
结果显示，Slc6a20a-ASO成功恢复了多种自闭症相关小鼠模型中的NMDAR活性。这治疗还让好几样不正常的行为变好了，比如不爱跟人互动、不会好好交流，还有老重复做同一个动作。
关键是，这些效果在成年动物身上也看得到。也就是说，就算大脑发育的关键期已经过了，想纠正NMDAR出问题这事儿，可能还是有戏的。
为了搞清楚这背后的原理，研究人员做了一轮大规模的磷酸化蛋白质组学分析。没想到的是，这种治疗对蛋白质的整体数量影响不大。恰恰相反，它把那些跟突触信号传递和NMDA受体调节有关的蛋白质上不正常的磷酸化模式给纠正了过来，这说明这种疗法的作用机制是让蛋白质功能恢复正常，而不是光改改蛋白质的数量。
为了看看这种方法能不能用到临床上，团队又把研究延伸到了人类大脑模型上。
在人类类器官中的测试
研究人员用CRISPR基因编辑技术，造出了带SHANK2或SHANK3突变的人类皮层类器官。这些类器官的NMDAR活性也降低了，跟之前小鼠模型里看到的情况差不多。用针对人类SLC6A20基因的反义寡核苷酸处理过后，NMDAR的功能差不多恢复到了正常水平。
“跟基因再表达那种思路不一样，抑制SLC6A20是靠调节身体自身的信号通路来起作用的，这条路子可能更实用，”金恩俊主任说。
“这一效应不仅在小鼠身上得到重现，在人类皮层类器官中也同样得到验证，这表明该方法或许能成为一种很有前景的治疗策略，针对NMDA受体功能低下所导致的神经发育障碍。”
更广的治疗前景
研究人员还发现，单次注射ASO后，药效在小鼠体内至少能维持八周，而且没观察到明显副作用。
这项发现不光对自闭症谱系障碍有用，可能还适用于其他神经和精神类疾病，这些疾病都与NMDAR活性降低有关，比如精神分裂症，以及某些类型的智力发育迟缓。
这项研究证实，SLC6A20是个很有潜力的治疗靶点，能帮助恢复NMDAR的功能，也为治疗更多跟NMDAR功能低下有关的神经发育和神经精神疾病，提供了一个可行的思路。
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