Cell Host & Microbe | 解葡萄糖苷棒杆菌及其近缘种通过马尿酸代谢促进草酸钙结晶|水解酶|细菌|结石|草酸钙|葡萄糖苷棒杆菌

肾结石是人类泌尿系统常见疾病，其中约80%为草酸钙结石，近年来发病率持续上升，且复发率高，5年内复发率接近50%，10年内可达80%–90%。长期以来，草酸钙结石的形成主要被认为与宿主代谢因素及尿液理化环境密切相关。比如高草酸尿被认为跟草酸钙肾结石形成密切相关，但是为什么马、牛、羊等食草动物常年以草为食，却极少罹患草酸钙结石呢？近年来越来越多的研究表明，尿路并非传统认识中的完全无菌环境，而是存在一定的微生物群落。由此，一个新的科学问题逐渐浮现：这些尿路微生物究竟只是“旁观者”，还是也可能成为草酸钙结石形成的“参与者”？

2026年9月8日，上海交通大学刘然、刘天罡团队联合武汉大学中南医院徐华、刘同族团队在Cell Host & Microbe杂志发表了文章Hippuric acid metabolism by Corynebacterium glucuronolyticum-like bacteria promotes calcium oxalate crystallization，该研究发现草酸钙结石患者尿液中富集了一类解葡萄糖苷棒杆菌及其近缘种（ Corynebacterium glucuronolyticum -like bacteria），并证实该类细菌可通过降解马尿酸和形成生物膜促进草酸钙结晶。补充马尿酸或摄入蔓越莓均可抑制由C. glucuronolyticum-like细菌驱动的草酸钙结晶过程，为基于微生物群的结石预防策略提供了新的思路。

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研究团队首先通过5R 16S rRNA测序分析32名草酸钙结石患者和28名无症状对照者的晨尿微生物组。尽管两组整体微生物多样性和群落结构无显著差异，但LEfSe分析发现， C. glucuronolyticum 在结石患者尿液中显著富集。进一步从结石患者尿液中分离出5株可能的 C. glucuronolyticum ，而对照组均未检出。基因组分析显示，其中4株可被归于 C. glucuronolyticum ，1株临床菌株N9与 C. glucuronolyticum 标准菌株DSM 44120的ANI 仅为87.22%，但系统发育关系最近，因此命名为副解葡萄糖苷棒杆菌（ Corynebacterium paraglucuronolyticum ），随后，研究团队将 C. glucuronolyticum 与 C. para glucuronolyticum 统称为 C. glucuronolyticum -like bacteria。独立队列qPCR进一步证实， C. glucuronolyticum -like bacteria在25.8%（16/62）的结石患者中检出，而对照组均为阴性，提示其是部分草酸钙结石患者尿液中的特征菌。

随后，在大鼠尿路感染模型中， C. glucuronolyticum -like bacteria显著增加草酸钙晶体形成和聚集；扫描电镜及绿色荧光蛋白标记实验进一步证实该菌直接参与晶体聚集。由于草酸钙晶体形成和聚集是草酸钙肾结石的必要先决条件，这说明 C. glucuronolyticum -like bacteria 可促进草酸钙肾结石的形成。

进一步机制研究发现， C. glucuronolyticum -like bacteria具有较强的生物膜形成能力，其促晶体聚集能力与生物膜形成高度相关（R² = 0.9959）；DNase I不仅可抑制生物膜形成，还能解离已形成的菌-晶聚集体，表明生物膜是其驱动草酸钙晶体聚集的重要机制。值得注意的是，除了促进草酸钙晶体聚集， C. glucuronolyticum -like bacteria 相比其他对照组还能形成更多的草酸钙晶体，提示其促结石作用并非仅依赖生物膜。

代谢组学分析进一步锁定马尿酸这一关键尿液保护因子。动物和临床研究均显示， C. glucuronolyticum -like bacteria相关的尿液马尿酸水平显著降低，而血清马尿酸无明显变化，提示马尿酸减少主要源于尿路局部降解。临床分离的 C. glucuronolyticum -like bacteria 在尿液环境中普遍具有较强的马尿酸降解能力，而常见尿路微生物在尿液环境中则无明显降解马尿酸的能力。体外实验进一步证实，补充马尿酸可显著抑制草酸钙晶体形成，而加入 C. glucuronolyticum -like bacteria后，这种保护作用在80%（4/5）的样本中被逆转。晶体学研究显示，马尿酸可显著改变晶体的长宽比和晶体密度，并增加晶体表面粗糙度，证明马尿酸对草酸钙结晶有抑制作用。综合结果表明， C. glucuronolyticum -like bacteria 可通过降解尿液马尿酸，削弱其对草酸钙结晶的抑制作用。

机制研究进一步在 C. glucuronolyticum 基因组中鉴定出两个马尿酸水解酶，将这两个基因都敲除后可使细菌完全丧失马尿酸降解能力，但不影响细菌生长、生物膜形成及体外晶体聚集。动物实验表明敲除菌株促晶体聚集能力明显减弱，提示马尿酸水解酶是 C. glucuronolyticum -like bacteria体内促进草酸钙结晶的重要效应分子。

那么，直接清除 C. glucuronolyticum -like bacteria是否可行？由于临床分离株均为多重耐药菌，仅对少数抗生素（如利福平）敏感，研究团队采用利福平进行干预。动物实验显示虽然利福平能够清除 C. glucuronolyticum -like bacteria，却仅部分缓解晶体聚集，并同时扰动肠道菌群、降低潜在参与马尿酸前体生成的菌群丰度，导致血清和尿液马尿酸水平下降。相比之下，补充马尿酸或采用富含苯甲酸及多酚的蔓越莓饮食，均可提高马尿酸水平，并逆转 C. glucuronolyticum -like bacteria诱导的草酸钙晶体形成与聚集，提示相比单纯清除细菌，从维持或补充马尿酸代谢入手的饮食干预可能具有更好的应用前景。

该研究不仅凸显了马尿酸在草酸钙结石发生发展中的重要作用，可能也回答了为什么草食动物每天吃草，但它们极少患草酸钙结石的可能原因之一，因为马尿液中的马尿酸含量约为人类尿液中的40倍。