基于RFdiffusion从头设计Nectin-4迷你结合蛋白药物偶联物实现肿瘤的靶向杀伤|小分子抑制剂|山东|抗原|特异性|细胞|肿瘤|蛋白

基于人工智能技术进行迷你结合蛋白的从头设计，是结构生物学、蛋白质工程、创新药物研发领域的研究热点，并且具备极高的临床转化潜力【1, 2】。这类从头设计的迷你结合蛋白具有表达简便、产量高、热稳定性优异、分子量小等突出优势，拥有极佳的工程化改造潜力与药物应用前景【3】。随着计算蛋白设计技术快速迭代、相关设计体系日趋成熟，该领域的研究重心已逐步聚焦于解决临床和药物研发领域的前沿问题，其中对设计分子的功能与药效开展更全面、更深入的系统性验证非常重要【4】。在众多设计靶标中，以 NECTIN-4 为代表的肿瘤抗原备受关注，如何设计高特异性高亲和力的靶向结合蛋白，并将其改造为药物载体靶向杀伤肿瘤组织细胞，是蛋白药物设计领域亟待解决的关键科学与工程问题。

近日，山东第二医科大学于博文研究团队在ActaPharmaceuticaSinicaB期刊发表了题为De novo design ofminiproteindrug conjugates targeting NECTIN-4 for cancer therapy的研究文章。通过人工智能蛋白设计手段，实现NECTIN-4靶向迷你蛋白的从头构建与工程修饰，并多层次验证了全新蛋白药物的体内外抗肿瘤治疗活性。

研究针对 NECTIN-4 这一高难度肿瘤特异性靶点，开展了迷你结合蛋白的从头设计和亲和力优化筛选，在获得高特异性靶标结合蛋白的基础上，通过工程化手段将抗癌药物 Vc MMAE 偶联至迷你结合蛋白非抗原结合区，获得迷你结合蛋白药物偶联物（MPDCs），并进一步在细胞，类器官，动物水平上系统评价了MPDCs 的肿瘤杀伤效果。荷瘤小鼠体内给药实验结果表明，该 MPDCs 生物安全性良好；给药剂量5 mg/kg时可完全抑制肿瘤生长。这种全新的MPDCs 为靶向肿瘤的药物研发提供了全新思路。

山东第二医科大学基础医学院于博文副教授为本文通讯作者。山东第二医科大学第一附属医院助理研究员王宁宁、山东第二医科大学药学院硕士研究生薛天水和山东第二医科大学第一附属医院主管检验师李娜为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526005642

制版人：十一

参考文献

1 Glögl M, Krishnakumar A, Ragotte RJ, Goreshnik I, Coventry B, Bera AK, et al. Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists .Science(New York, NY) 2024; 386 :1154-61.

2 Vázquez Torres S, Benard Valle M, Mackessy SP, Menzies SK, Casewell NR, Ahmadi S, et al. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins .Nature2025; 639 :225-31.

3 Watson JL, Juergens D, Bennett NR, Trippe BL, Yim J, Eisenach HE, et al. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion .Nature2023; 620 :1089-100.

4 Yang W, Wang S, Lee GR, Zhang JZ, Courbet A, Juergens D, et al. The past, present and future of de novo protein design .Nature2026; 652 :1139-52.

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（*排名不分先后）