武汉大学陆庆全教授团队：电化学钴/钒接力催化——烯烃的对映选择性马尔可夫尼科夫氢氧合反应|催化剂|武汉大学|氢氧合反应|烯烃|电化学|选择性|陆庆全|马尔可夫尼科夫

导语

近日，国际化学领域期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）在线发表武汉大学高等研究院陆庆全教授团队的最新研究成果。论文题为“Electrochemical Cobalt/Vanadium Relay Catalysis: Enantioselective Markovnikov Hydrooxygenation of Alkenes”（DOI: https://doi.org/10.1002/anie.1324586）。武汉大学高等研究院已出站博士后彭盼与21级博士研究生周聪为论文共同第一作者，陆庆全教授为论文的通讯作者，高等研究院为第一署名单位。

手性醇及其衍生物是一类广泛存在于农药、医药、香料及天然产物中的高价值结构单元，将廉价易得的烯烃直接转化为光学纯手性醇，是合成化学领域长期追求的目标。其中，马氏水合反应是烯烃官能化中最具原子经济性的策略之一，但要实现该反应的不对称版本，需要同时精准调控区域选择性、立体选择性以及高能中间体的反应活性，一直是合成化学的基础性挑战。传统酸催化路径依赖强酸或超强酸条件，存在官能团兼容性差、重排副反应竞争、手性控制有限等局限；经典的向山自由基型水合反应自发现以来历经数十年发展，始终未能实现高对映选择性的不对称转化。

针对上述难题，陆庆全教授团队提出电化学钴/钒接力催化全新策略。在该体系中，钴氢催化剂通过金属氢原子转移过程选择性活化烯烃，生成具有区域选择性的烷基自由基；手性钒催化剂则介导后续的立体选择性构建，通过外球型双分子均裂取代机制高对映选择性地实现了碳-氧成键。电化学阳极氧化可同时实现钴与钒两种催化剂的价态调节与循环再生，阴极以析氢反应作为配对反应，整个体系无需化学计量氧化剂，反应条件温和，从根源上抑制了过度氧化副反应。反应以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为氧亲核试剂，产物经简单的氮-氧键还原断裂即可得到相应的手性醇。

图1（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

背景

该催化体系对1,3-烯炔与苯乙烯两大类底物均表现出优异的适用性，可兼容烷基、芳基、卤素、酯基、醛基、杂环等多种官能团，底物适用范围宽泛，产物对映选择性最高可达93% ee。该方法适用于构建多种药物分子的关键中间体，包括抗抑郁药物(R)-去甲氟西汀、(R)-达泊西汀、5-HT₆受体拮抗剂以及用于HIV治疗的CCR5拮抗剂MLN1251等（图2）。

图2. 部分底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应为电化学驱动的钴/钒双金属接力催化自由基机理，两个催化循环独立分工、通过阳极氧化共同循环，阴极发生析氢反应，无额外化学氧化剂需求：

区域选择性控制：钴催化MHAT自由基生成循环，阳极将Co(II)氧化为Co(III)，Co(III)与氢源PhSiH₃发生配体交换生成Co(III)-H活性物种；Co(III)-H与烯烃发生金属-氢氢原子转移（MHAT），生成相应的区域选择性的烷基自由基；循环伏安实验证实了Co-H的生成、被烯烃捕获的过程，同时排除了Co-H通过电还原路径生成的可能。

立体选择性控制：钒催化不对称C-O成键循环，阳极将V(IV)氧化为V(V)，V(V)与氧亲核试剂NHPI发生配体交换，生成稳定的V-PINO活性中间体（已通过UV-vis、NMR、高分辨质谱证实）；烷基自由基与V-PINO发生双分子均裂取代（SH2）反应，该步骤为立体决定步，对映选择性由手性钒配体的空间位阻带来的过渡态能垒差异调控，高选择性生成手性C-O键产物，同时释放V(IV)完成催化循环