遭遇迎面而来的威胁时，人会出现身体僵住、心跳加速，这是进化保留下来的先天恐惧反应。创伤后应激障碍（PTSD）患者即便没有实际危险，也会反复出现这类过度恐惧反应。迷幻类物质被发现具备情绪调节潜力，但它究竟如何调控刻在基因里的先天恐惧？
2026年9月9日，军事医学研究院毒物药物研究所苏瑞斌、闫海涛教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“Psychedelic 4-AcO-DMT attenuated looming-induced freezing behaviors by activating PrL CaMKIIα neurons in mice”。
该研究利用视觉逼近威胁模型，发现迷幻物质 4‑AcO‑DMT 可显著降低小鼠先天恐惧诱发的僵直行为，该效应由PrL CaMKIIα 兴奋性神经元上 5‑HT₂A 受体介导，依赖 PrL‑MD 丘脑神经投射，不依赖 β‑arrestin 2 信号通路；相比传统甩头反应（HTR）模型，逼近刺激模型可更好区分迷幻类与非迷幻类 5‑HT₂A 激动剂，为创伤相关精神疾病药物开发提供新靶点。
迷幻物质能否减弱先天恐惧？
团队对比4-AcO-DMT、S-MDMA、R-MDMA在甩头反应（HTR） 和视觉逼近恐惧模型中的行为表现。
结果显示，4‑AcO‑DMT 呈 U 型量效关系，0.5mg/kg 可显著缩短威胁刺激后的小鼠僵直时长。S‑MDMA、R‑MDMA 均可诱发 HTR，但无法减弱先天恐惧僵直。5‑HT₂A 受体拮抗剂 M100907 能够完全阻断全部受试药物的相关行为效应。内源性 5‑HT 耗竭仅抑制 S‑MDMA 诱导的 HTR。
β‑arrestin‑2 敲除后，R‑MDMA 诱导 HTR 消失，但 4‑AcO‑DMT 的 HTR、抗僵直效果不受影响。非致幻 5‑HT₂A 激动剂 TBG、IHCH‑7086、氯胺酮、咖啡因均无法改善逼近刺激造成的僵直。
因此，4-AcO-DMT通过5-HT₂A受体减弱先天恐惧僵直，不依赖β-arrestin 2通路；视觉逼近模型优于传统HTR模型。
定位药物作用靶细胞：PrL 脑区 CaMKIIα 神经元
瞳孔检测、视觉悬崖实验证实 4‑AcO‑DMT 不干扰基础视觉信息处理；药物可降低威胁刺激后小鼠心率，提示其作用于恐惧情绪加工过程，而非感知通路。 EGR1 即刻早期基因检测提示 4‑AcO‑DMT 特异性激活PrL 脑区神经元；PrL 脑区损毁会完全消除药物的抗恐惧效果。
借助化学遗传、神经元凋亡消融、条件性基因敲除手段证实，只有 PrL 脑区 CaMKIIα 兴奋性神经元上的 5‑HT₂A 受体是药物起效必需组分。敲除该类神经元 5‑HT₂A 受体，药效消失；回补受体，药效恢复。光纤钙成像记录显示，给药后 PrL CaMKIIα 神经元钙活动在威胁刺激下发生明显改变，直接证明该群神经元介导 4‑AcO‑DMT 抗先天恐惧效应。
因此，4-AcO-DMT特异性作用于PrL脑区CaMKIIα兴奋性神经元的5-HT₂A受体，不干扰基础视觉感知。
下游环路 PrL‑MD 介导抗恐惧效应
顺行示踪结果显示 PrL 的 CaMKIIα 神经元投射至 BLA 基底外侧杏仁核、MD 背内侧丘脑。
BLA 损毁不会逆转药物效果，而 MD 丘脑损毁可完全取消 4‑AcO‑DMT 减轻僵直的作用。
通过逆向病毒联合化学遗传手段特异性调控 PrL‑MD 投射：激活该投射可以复现药物的抗恐惧行为；抑制或消融该投射，则药物效应消失。抑制 MD 内部 CaMKIIα 神经元同样能够逆转药效，证明PrL CaMKIIα‑MD CaMKIIα 环路是药物发挥作用的关键下游通路。
整体总结
该研究对比多种 5‑HT₂A 受体激动剂，证实迷幻物质 4‑AcO‑DMT 在无明显类幻觉表型的条件下，缓解小鼠视觉威胁诱发的先天恐惧僵直，该药理效应依赖 PrL 脑区 CaMKIIα 兴奋性神经元的 5‑HT₂A 受体，经由 PrL‑MD 背内侧丘脑神经环路实现，且不依赖 β‑arrestin‑2 信号通路。
同时证实视觉逼近恐惧模型相较传统 HTR 模型，对迷幻类化合物具备更优区分能力；PTSD 患者存在先天威胁反应过度激活，该研究鉴定出新的药物作用靶点，为开发优先激活 Gq 通路、减轻过度先天恐惧的新型精神药物提供动物实验依据；提示可利用视觉逼近范式开展化合物筛选，为创伤相关精神疾病候选分子发现提供新的评价手段。
小编寄语：
现实中不少经历创伤的人，会对环境潜在危险保持过度警觉，这种放大的本能恐惧正是 PTSD、焦虑障碍的重要表现。
该研究跳出迷幻物质致幻效果的视角，聚焦其对恐惧情绪的调节作用，一步步定位关键神经元与环路，为创伤相关精神疾病药物研发开辟了新思路，期待后续更多研究，能够帮助被恐惧困扰的人群寻得新的治疗方向。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03894-9
热门跟贴