CMI丨焦石/周兆才/严斌团队发现p97介导的蛋白质稳态是调控胸腺T细胞发育的晚期阳性选择检查点|严斌|介导|免疫|周兆才|焦石|细胞|胸腺|蛋白质

T 细胞是人体适应性免疫系统的核心组分之一，在感染免疫和肿瘤免疫等过程中均发挥重要作用。 T 细胞发育过程中，胸腺定植祖细胞从骨髓通过血液循环定植至胸腺，之后根据CD4和CD8表达，历经双阴（DN）、双阳（DP）、单阳（SP）等一系列精密调控步骤而完成。其中，阳性选择成功与否决定了外周 T 细胞库的多样性和功能健全。尽管 T 细胞发育机制已被广泛研究，但细胞内蛋白质稳态是否以及如何调控阳性选择这一关键 “ 质控 ” 过程，尤其是晚期阶段，仍然不清楚。

近日，复旦大学生命科学学院焦石研究员、周兆才教授及复旦大学附属中山医院青浦分院严斌主任等联合团队在 Cellular & Molecular Immunology 期刊在线发表题为 p97-Mediated Proteostasis Is a Checkpoint for Late-Stage Thymocyte Positive Selection 的研究论文。该研究发现p97介导的蛋白质稳态作为关键检查点，调控胸腺细胞晚期阳性选择，为CD4和CD8表达双阳向单阳
细胞的分化发育“保驾护航”（图一）。

图一 . p97 介导蛋白质稳态调控胸腺细胞阳性选择晚期发育

从蛋白质稳态到药物研发新靶点

p97 （又名 VCP ）是进化上高度保守的维持蛋白稳态的关键 ATP 酶，负责将错误折叠或泛素化的蛋白质运输至蛋白酶体进行降解。肿瘤细胞常常 “ 劫持 ” p97 以便在快速增殖过程中维持其蛋白质稳态。因此， p97 是肿瘤治疗的潜在靶点，相关研究众多，其中不乏靶向 p97 酶活的药物研发临床试验。然而，由于其功能多样和表达广泛， p97 抑制剂具有较强副作用。

周兆才团队前期研究了 p97 在感染免疫和肿瘤免疫中的部分功能机制，发现小分子药物通佐溴铵（ TB ）可以靶向 p97 与其辅因子 Npl4 互作，特异性抑制肿瘤浸润调节性 T 细胞（ Treg ），从而增强抗肿瘤免疫（ Nat Immunol 2024;EMBO J 2015 ）。本项研究进一步揭示了 p97 调控胸腺细胞晚期阳性选择的重要功能，不仅为 T 细胞发育补充了新机制，更为评估 p97 靶向药物的安全性提供了理论依据。

p97 调控 T 细胞发育的非冗余功能

研究团队首先通过构建 T 细胞特异的 p97 基因敲除小鼠（ CD4 Cre ;p97 Flox/ Flox ），发现 p97 缺失导致小鼠外周 T 细胞显著减少，出现类似淋巴细胞减少症的代偿性记忆表型。进一步研究表明， p97 缺失导致 T 细胞发育特异性地卡在了阳性选择晚期。在 p97 缺失的胸腺中，大量 DP 细胞无法下调 CD69 ，停滞在阳性选择晚期阶段，使得 CD8 谱系几乎无法生成，暗示 p97 是胸腺细胞发育过程中的关键 “ 检查点 ” ，而 T 细胞这一发育阶段可能对 p97 介导的蛋白质稳态高度敏感。

p97 调控 T 细胞发育的双重机制

研究团队通过转录组和生化分析，发现 p97 缺失导致 DP 胸腺细胞内泛素化蛋白堆积，引发内质网应激（ UPR ）反应，并最终通过上调促凋亡因子 CHOP 诱导细胞凋亡；这与阳性选择过程中蛋白质合成高度活跃相吻合。另一方面， p97 缺失特异性地导致 CD8 - SP 细胞表面的 IL-7 受体（ IL-7R ）表达下降，从而削弱了 IL-7R/JAK 信号，限制了这些细胞生存和成熟。与此一致的是，通过小分子激动剂 RO8191 激活 IL-7R 下游的 JAK 信号，能够挽救 p97 缺失导致的 SP 发育缺陷。

对靶向 p97 药物研发的潜在意义

p97 是肿瘤治疗的明星靶点，而本研究表明其酶活抑制剂（如 CB-5083 ）可能不仅存在已知的眼部副作用，还会扰乱甚至破坏胸腺 T 细胞发育，对适应性免疫系统造成严重损伤。针对这一困境，综合本研究以及团队此前关于 p97 调控 Treg 的相关研究来看，与其 “ 一刀切 ” 地抑制 p97 酶活，不如靶向其与特定蛋白质互作的分子界面（例如前述的通佐溴铵阻断 p97-Npl4 互作），在精准干扰肿瘤细胞蛋白质稳态并抑制肿瘤浸润 Treg 的同时，尽可能避免对正常免疫系统特别是 T 细胞发育的毒性，从而发展 “ 减毒增效 ” 治疗新策略。

该论文的通讯作者为复旦大学生命科学学院焦石研究员、周兆才教授及复旦大学附属中山医院青浦分院严斌主任；复旦大学附属中山医院青浦分院博士后俞瑞娴、上海市第十人民医院副研究员张围红为论文共同第一作者。

文章链接：DOI：10.1038/s41423-026-01466-z

制版人：十一

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（*排名不分先后）