肿瘤内部乳酸分布不均，其浓度变化与肿瘤进展和治疗抵抗密切相关，细胞内直接感知L-乳酸的机制仍不清楚。2026年9月11日，复旦大学雷群英/温文玉/尹淼团队完成了题为《Malic enzyme 1 senses L-lactate to determine tumor heterogeneity》的研究，他们结合结构生物学、细胞代谢分析和动物模型，发现ME1能直接结合L-乳酸并调控肿瘤异质性和代谢适应。
研究团队在Pten缺失前列腺癌小鼠中观察到，肿瘤组织乳酸水平明显升高，ME1表达也随L-乳酸处理呈剂量和时间依赖上调。他们解析了ME1与NADP+、Mn2+以及L-乳酸的晶体结构，发现L-乳酸结合在ME1的R155位点，并与malate共用同一口袋。等温滴定实验显示，L-乳酸与ME1WT的Kd约为1.98 mM，malate约为2.41 μM，但在缺氧和高乳酸条件下乳酸仍能竞争结合。R155A突变破坏L-乳酸结合，细胞热稳定实验和biotin-乳酸pull-down也支持这一结果。
在营养充足时，L-乳酸结合ME1后降低K362乙酰化水平，SIRT5参与这一去乙酰化过程，KPNA4则促进ME1向细胞核转位。核内ME1与HDGF相互作用增强，ZEB2表达和EMT相关标志发生变化，肿瘤细胞迁移和侵袭能力提高。小鼠异种移植实验中，L-乳酸处理抑制原发瘤生长，却增加肺转移灶数量和面积，ME1NES阻断核转位后肺转移减少。ME1R155A突变同样取消L-乳酸诱导的核转位、HDGF结合和转移增强，说明R155位点结合是这些效应的重要条件。
在营养缺乏条件下，L-乳酸促进ME1与LDHB结合，LDHB酶活和氧化磷酸化水平上升，ATP生成增加，NAD+/NADH比值升高。13C3-乳酸示踪显示，乳酸碳进入TCA循环，ME1WT细胞线粒体功能增强，ME1R155A细胞没有这种变化。ME1或LDHB缺失会削弱L-乳酸支持的细胞存活和OCR提升，回补ME1可改善ME1缺失细胞状态，LDHB敲低则取消该作用。在ME1WT异种移植瘤中，L-乳酸和MCT1抑制剂AZD3965增加瘤内乳酸，抑制原发瘤生长并促进肺转移，ME1R155A组没有这些效应。前列腺癌、肺癌和结直肠癌细胞均显示L-乳酸-ME1轴相关反应，研究团队将其视为跨癌种的代谢感知机制和潜在治疗靶点。
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