【病例报告】血管阻断疗法在老年犬鼻腔软骨肉瘤姑息治疗中的应用|增生|治疗|病灶|肿瘤|血管阻断|鼻腔软骨肉瘤

作者：马晓晨

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摘要

鼻腔软骨肉瘤是老年犬常见的中轴骨原发性肿瘤，因解剖位置隐蔽，确诊时多属晚期，且老年患犬常伴发全身性疾病，难以耐受根治性手术及全身化疗。本文报道1例15岁雌性小型犬鼻腔软骨肉瘤病例，回顾其2019年确诊至2023年死亡的完整诊疗经过。该患犬因畜主拒绝化疗及根治性手术，前期采取姑息维持治疗；2022年7月至9月行PD-1免疫治疗，疗效欠佳；2022年9月、10月及2023年3月先后行3次肿瘤血管阻断治疗（VDT），术中出血显著减少，局部肿瘤生长受抑，生存期延长至47个月。结果表明，血管阻断疗法作为一种微创局部治疗手段，可有效控制老年犬鼻腔软骨肉瘤的局部进展，改善患犬生活质量，为无法耐受传统根治性治疗的老年病例提供了替代方案。

关键词：犬；鼻腔软骨肉瘤；血管阻断疗法；姑息治疗；老年；病例报告

一、引言

骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）与软骨肉瘤（Chondrosarcoma, CS）是犬最常见的原发性骨肿瘤。其中，中轴骨骼（鼻腔、颅骨、肋骨等）软骨肉瘤的发病率在老年犬中呈上升趋势[1]。与四肢骨肉瘤相比，中轴骨软骨肉瘤转移率相对较低，但由于解剖位置特殊，肿瘤常浸润至鼻腔黏膜、口腔黏膜及周围软组织，导致面部畸形、眼球突出、鼻出血、呼吸困难及神经症状等，严重影响患犬生活质量[2]。

鼻腔骨源性肿瘤的根治依赖于早期手术切除。然而，鼻腔软骨肉瘤确诊时往往已属晚期，肿瘤边界不清，根治性手术需实施全颌骨切除术或鼻腔切开术，创伤大、失血多，对老年患犬的麻醉及术后恢复构成严峻挑战[3,4]。此外，老年患犬常伴发肾功能不全、心脏疾病等全身性疾病，传统阿霉素或卡铂全身化疗的毒副作用使其难以耐受。因此，探索既能控制局部肿瘤进展，又能最大限度降低全身毒副作用的替代治疗方案，是兽医临床老年肿瘤学面临的重要课题[5-8]。

肿瘤血管阻断疗法（Vascular Disruption Therapy, VDT）是通过局部注射血管阻断剂，直接损伤肿瘤血管内皮，诱导血管痉挛、血栓形成及肿瘤缺血坏死的一种微创治疗手段[9]。该疗法具有操作简便、局部药物浓度高、全身毒性低、可重复性强等优势，已在多种实体瘤的姑息治疗中展现应用潜力[10-13]。本文详细报道1例15岁患犬鼻腔软骨肉瘤从确诊、姑息维持、免疫治疗失败到最终采用血管阻断治疗的完整临床经过，旨在为老年犬鼻腔骨源性肿瘤的姑息治疗提供参考。

二、病例资料

2.1 基本信息

患犬，哈妮，雌性，15岁，体重6.1 kg，体况评分（BCS）4/9。2019年6月于中国农业大学动物医院经病理学检查确诊为鼻腔软骨肉瘤。因畜主拒绝化疗及根治性手术，前期于外院行姑息治疗。2021年7月因右侧面部破溃、流脓、口腔异味至本院就诊。

2.2 临床检查

入院时体温38.6 ℃，呼吸36次/min，心率86次/min，毛细血管再充盈时间（CRT）1 s，口腔黏膜颜色（MMC）淡粉色。右侧面部肿胀，鼻梁歪曲，右侧鼻孔持续性出血并伴有脓性分泌物，右侧上颌犬齿及前臼齿松动，牙龈可见菜花样增生组织，触诊易出血。听诊心音节律基本正常，肺部呼吸音清。

2.3 诊断经过

2019年6月，外院鼻镜取样送检中国农业大学动物医院病理科，组织病理学诊断为鼻腔软骨肉瘤。2021年7月，本院行洗牙拔牙术，术中见右侧上颌牙龈息肉样增生，建议送检病理，畜主未同意。2021年9月，患犬右侧面部进行性肿胀，再次行组织活检，送检北京兽丘宠物医学检验实验室，病理结果提示为恶性骨源性肿瘤，结合2019年初诊病理及组织形态学特征，维持鼻腔软骨肉瘤诊断。2022年7月，患犬至外院行头部核磁共振（MRI）检查，提示右侧鼻腔及上颌骨占位性病变，肿瘤浸润至右侧眼眶及口腔，右侧眼球受压前突。2022年7月至9月，于外院行PD-1免疫治疗3次，期间肿瘤仍持续增大，每月需行鼻腔肿瘤机械清除，疗效不佳，畜主决定停止免疫治疗。

三、实验室与影像学检查

治疗期间定期监测血常规、血清生化及C反应蛋白（CRP）。鉴于老年患犬的生理特点及治疗安全性评估需要，重点监测炎症指标、肾功能及蛋白水平。将关键检查结果整理如下（见表1、表2）。

表1 患犬血常规及急性期蛋白动态变化

注：↑表示高于参考范围；↓表示低于参考范围；—表示未检测。

表2 患犬血清生化指标动态变化

注：↑表示高于参考范围；↓表示低于参考范围。

影像学检查：2021年7月DR侧位片显示右侧上颌骨轻微溶解，鼻腔软组织密度影增高。2022年11月DR复查显示右侧上颌骨及鼻骨溶解范围扩大，鼻腔内软组织肿块影明显。2023年3月DR正位及侧位片显示左侧鼻腔内出现新生软组织肿块影，右侧鼻腔内未见明显肿瘤复发征象。

图1：患犬面部临床表现及影像学时间序列（2019—2023年）

A、B：2021年9月上颌骨轻微溶解；C、D： 2022年8,9月进行免疫疗法时的核磁影像；E、F：2022年11月 DR影像；G、H：2023年3月DR影像

四、治疗经过

4.1 姑息维持阶段（2019—2022年6月）

确诊后，畜主拒绝全身化疗及根治性手术。前期治疗方案以定期清除鼻腔血痂及脓性分泌物、保持气道通畅为主，配合口服非甾体抗炎药（NSAIDs，普维康）及抗生素控制继发感染。期间曾尝试口服抗肿瘤中药，但因患犬抗拒服药，给药依从性差，疗效欠佳。2021年7月，因右侧面部破溃、牙龈息肉样增生至本院就诊，行洗牙拔牙术，拔除松动牙齿并清除局部坏死组织。术后配合抗生素及镇痛治疗，面部破溃暂时缓解。2021年9月至2022年6月，肿瘤呈缓慢进展，右侧面部进行性肿胀，右侧眼球受压突出，鼻腔出血频率增加，仍维持抗炎、镇痛及局部护理的姑息方案。

4.2 免疫治疗阶段（2022年7—9月）

2022年7月至9月，患犬于外院接受PD-1免疫检查点抑制剂治疗，共3次。治疗期间监测显示肿瘤负荷未减轻，右侧面部肿瘤持续增大，鼻腔内肿瘤组织增生明显，需每月行鼻腔肿瘤机械清除以缓解呼吸困难。因疗效未达预期，畜主于2022年9月决定终止免疫治疗，转至本院寻求替代方案。

4.3 血管阻断治疗阶段（2022年9月—2023年3月）

2022年9月，经与畜主充分沟通，本院为其实施首次肿瘤血管阻断治疗。术前血常规及生化检查评估麻醉风险。术中暴露右侧鼻腔及牙龈肿瘤组织，将血管阻断剂多点注射于肿瘤实质内及肿瘤基底部。注射后可见肿瘤组织迅速肿胀、颜色变暗，表面血管纹理减少。术后给予抗生素及镇痛管理。首次治疗后观察1个月，右侧牙龈肿瘤增长速度明显减缓，面部肿瘤质地软化，出血倾向减少。

图2：右侧鼻腔肿瘤血管阻断术前观

A：2021年11月肿瘤情况；B：2021.12月肿瘤情况；C：2022.2月肿瘤情况；D：2022.4月肿瘤情况；E：2022.6月肿瘤情况，口腔内肿瘤也在增大，鼻腔内肿瘤外凸较之前明显；F：2022年7-9月进行免疫疗法后肿瘤状态：肿瘤增大，压迫右侧眼球

2022年10月，行第二次血管阻断治疗。术中在注射阻断剂后，待肿瘤组织软化、出血减少，彻底清除了右侧鼻腔内及牙龈处的肿瘤组织。清理过程中探查发现左侧鼻腔深部已有肿瘤浸润，因左侧鼻骨结构相对完整，深层肿瘤组织难以完全清除，术中一并给予左侧可见病灶血管阻断剂注射，并告知畜主需密切复查，预计6个月后行影像学评估。术后患犬恢复良好，食欲、饮欲及排泄正常，精神状态改善，未再口服抗肿瘤药物，仅定期至本院清理面部被毛及鼻腔分泌物。

图3：鼻腔肿瘤血管阻断治疗术中及术后观

A、B：清理肿瘤表面结痂后暴露肿瘤，可见肿瘤血供丰富；C、D：牙龈上的肿瘤进行血管阻断处理；E、F：牙龈肿瘤处理后切除；G、H：鼻腔内部肿瘤进行血管阻断后全部清出，出血量较少

2023年3月，畜主诉患犬食欲下降，至本院复查。DR影像显示左侧鼻腔内新生软组织肿块，右侧鼻腔及牙龈未见肿瘤复发。次日行左侧鼻腔肿瘤血管阻断治疗并取出可见肿瘤组织。术中见左侧鼻腔内新生肿瘤组织血供丰富，注射阻断剂后出血显著减少，顺利清除肿瘤。术后患犬食欲、饮欲恢复正常，精神状态良好，排便排尿未见异常。

4.4 终末阶段（2023年4—8月）

2023年3月术后至8月期间，患犬一般状态尚可，维持日常护理。2023年8月，患犬突然出现神经症状，表现为意识障碍、共济失调、抽搐，结合病史考虑为肿瘤向颅底浸润并侵袭脑组织，继发脑膜炎。经对症支持治疗无效，患犬死亡。自2019年确诊至死亡，总生存期约47个月。

五、讨论

鼻腔软骨肉瘤作为中轴骨原发性肿瘤，在老年犬中的临床管理一直面临挑战。本病例为15岁高龄小型犬，确诊时已属晚期，且畜主明确拒绝全身化疗及创伤性根治手术，使得传统治疗手段受限。回顾本病例4年余的诊疗全程，有以下几点值得探讨。

首先，关于姑息治疗中的抗炎镇痛策略。骨源性肿瘤微环境中常伴随强烈的炎症反应，环氧化酶-2（COX-2）过度表达不仅导致疼痛，还可促进肿瘤血管新生及局部侵袭。非甾体抗炎药（NSAIDs）作为COX-2抑制剂，在犬鼻腔肿瘤及膀胱移行细胞癌的姑息治疗中已被证实可延缓肿瘤进展并改善生活质量。本病例在姑息维持阶段长期使用普维康（COX-2抑制剂），虽无法根治肿瘤，但在一定程度上可能延缓了局部血管增生，为后续治疗争取了时间。

其次，免疫治疗失败的原因分析。程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂通过激活T细胞免疫应答发挥抗肿瘤作用，在黑色素瘤、淋巴瘤等“热肿瘤”中疗效显著。然而，软骨肉瘤属于典型的“冷肿瘤”，肿瘤微环境（TME）中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀少，免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）水平高，且本病例肿瘤负荷巨大，单纯PD-1治疗难以逆转免疫耐受状态。此外，老年患犬的免疫衰老（immunosenescence）导致T细胞受体库多样性下降，进一步削弱了免疫检查点抑制剂的疗效。这提示对于中轴骨软骨肉瘤，单纯免疫治疗可能并非理想选择，需探索联合放疗、局部消融或血管阻断等综合策略。

再次，血管阻断疗法的临床应用价值。本病例在免疫治疗失败后转向VDT，取得了显著的局部控制效果。其机制在于：血管阻断剂直接注射于肿瘤内或供血血管内，可迅速损伤血管内皮细胞，诱导血管痉挛、血小板聚集及血栓形成，导致肿瘤组织缺血坏死；同时，药物局部作用减少了全身毒副作用，对伴有潜在肾功能减退的老年患犬更为友好。本病例3次VDT术中均观察到出血量较常规清创明显减少，且术后肿瘤生长速度显著减缓，右侧病灶在末次治疗后甚至未再复发，直至左侧新生病灶出现。值得注意的是，VDT对操作技术要求相对较低，鼻腔表浅病灶可在内镜引导下经鼻镜注射，腹腔深部病灶可在超声引导下经皮穿刺，具有可重复性强、创伤小的优势，尤其适用于老年或体况评分较低的病例。

最后，关于诊断与随访。本病例2019年初诊及2021年复诊均明确为软骨肉瘤，但在临床实践中，鼻腔骨源性肿瘤的鉴别诊断需结合影像学（DR/CT/MRI）及组织病理学。软骨肉瘤与骨肉瘤在组织学上均可表现为恶性骨基质产生，鉴别依赖于特异性基质特征及免疫组化标记（如S-100蛋白在软骨肉瘤中可呈阳性）。此外，对于姑息治疗的患犬，定期影像学复查至关重要。本病例在2022年10月右侧病灶处理时已发现左侧鼻腔深部浸润，但受限于当时影像学评估不足，未能早期干预，直至2023年3月左侧病灶显著增生方再次治疗。这提示在鼻腔肿瘤的多灶性浸润病例中，即使局部症状缓解，也应每3—6个月行DR或CT复查，监测对侧及颅底浸润情况。

六、结论

本病例报道了一例15岁犬鼻腔软骨肉瘤从姑息治疗、免疫治疗失败到血管阻断疗法的完整临床经过。结果表明，对于无法耐受根治性手术及全身化疗的老年犬鼻腔软骨肉瘤病例，肿瘤血管阻断疗法可有效控制局部肿瘤进展、减少术中出血、改善患犬生活质量，并可能延长生存期。VDT作为一种微创、可重复的局部治疗手段，在老年犬肿瘤姑息治疗中具有较好的应用前景，值得进一步开展多中心、大样本的临床研究验证其长期疗效。

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