近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院（以下简称“协和医院”）风湿免疫科团队，在国际顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）（IF：52.5）上发表了全球首项CD3×CD19 T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）治疗红斑狼疮Ⅰ期临床研究成果。研究结果显示，该治疗模式能通过精准清除B细胞，有望帮助患者摆脱长期服用激素和免疫抑制剂，为久治不愈的红斑狼疮患者开辟免疫系统重置的全新治疗路径。
据悉，该研究依托国家重点研发计划开展，是国际首报的靶向CD19 TCE治疗红斑狼疮的临床试验，为狼疮等难治性自身免疫病患者提出原创性“武汉协和方案”。
全球领先治疗模式，突破红斑狼疮治疗瓶颈
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，多发于15-45岁女性，患者的免疫系统会错误地攻击自身健康的组织和器官，导致皮肤、关节、肾脏、心血管、神经等多系统受累。据统计，全球约有341万系统性红斑狼疮患者，其中我国患者总数约100万例，居世界首位。它的复发率极高，治疗第1年95.4%的患者出现至少一次复发。如何打破红斑狼疮“治疗-缓解-复发”的循环，推动患者免疫系统重新建立健康稳态，是全球风湿免疫学界长期致力攻克的核心难题。
为此，协和医院风湿免疫科李秋柏主任团队开启临床研究之路。他介绍，红斑狼疮的发病关键环节在于B细胞功能异常，就像“叛变的士兵”会产生大量攻击自身的抗体，CD19是B细胞表面一个特征明确的标志物。因此，2024年李秋柏教授团队创新性地提出CD3×CD19 T细胞衔接器治疗系统性红斑狼疮的疗法，并开展全球首个公开注册的Ⅰ期临床研究。团队采用新型双特异性抗体TCE，一端结合T细胞表面的CD3分子，另一端锁定致病B细胞表面的CD19分子，引导患者自身的T细胞精准清除异常B细胞，从而使失衡的免疫系统重新建立稳态，即实现“免疫重置”。与需要采集、改造和回输患者T细胞的CAR-T疗法相比，TCE无需个体化细胞制备，具有标准化生产、现货化使用和剂量可调节等潜在优势，有望实现CAR-T对B细胞同样的清除深度。
从反复难控到临床缓解，超半数患者实现长期缓解
Ⅰ期临床研究共纳入12例重症或难治性系统性红斑狼疮患者，设置3个剂量组，中位随访时间为12个月。研究结果表明，该疗法总体安全性和耐受性良好，治疗后全部可评估患者达到SRI-4临床应答，80%患者维持在狼疮低疾病活动状态，60%患者实现完全临床缓解。
今年38岁的李女士（化姓）是接受该创新治疗模式的患者之一。十年前，一场莫名的发热和面部红疹打破了她平静的生活。起初她没太在意，但皮疹很快爬满了她的面部、前胸和四肢，手指一碰冷水就变白变紫。由于早期未能规范治疗，她的病情持续进展，脸部、双手皮肤逐渐紧绷、硬化。2024年1月，她来到协和医院就诊，经过系统评估，被诊断为“系统性红斑狼疮重叠系统性硬化症”。接受激素治疗、免疫抑制治疗后，她的皮疹、双下肢水肿有所消退，但蛋白尿仍未得到理想控制，提示疾病活动仍在持续。2024年7月，经过一系列评估，李女士在协和医院接受了CD3×CD19 TCE治疗，成为全球首批接受此类疗法的SLE患者。治疗4周后她顺利出院，继续随访观察。治疗后的第9个月，李女士狼疮疾病活动度SLEDAI-2K评分从12分降至0分，并达到DORIS缓解标准，且在后续随访中持续维持缓解状态。与此同时，她原有的皮疹等症状明显改善，尿蛋白由阳性转为阴性，抗双链DNA抗体、补体C3和C4等关键指标均恢复至正常范围。更为显著的是，她合并的系统性硬化症也同步缓解，脸上、手上的“硬壳”逐渐消失，关节也活动自如。
无独有偶，51岁的王女士（化姓）遭受系统性红斑狼疮折磨19年。起初，在当地医院接受治疗后，她的病情一度趋于稳定，面部红斑减轻，贫血好转，尿蛋白也有所下降。然而，2024年上半年，她再次出现发热、全身疼痛等症状，经过调整治疗后有所缓解。2024年9月，短暂的平静再次被打破，王女士反复发热，血细胞减少，尿蛋白明显升高，进一步检查提示狼疮性肾炎，病情进入高度活动期。“那段时间总是发烧、浑身疼，检查结果也越来越不好，最担心的就是肾脏。”长期反复的病情和不断调整的治疗，让她感到十分焦虑。就在此时，她了解到协和医院风湿免疫科正在开展CD3×CD19 TCE治疗系统性红斑狼疮的临床研究。2024年11月，经过严格筛查和评估，她顺利入组。完成治疗并经过观察后，她顺利出院，进入随访阶段。令人欣喜的是，治疗后病情很快出现明显改善：2个月时，24小时尿蛋白由治疗前的1290毫克降至500毫克以下，疾病活动程度显著下降；3个月时，病情已进入低活动状态；6个月时进一步达到临床缓解，12个月时随访至今一直维持稳定。
从病情反复，到逐步实现长期稳定缓解，李女士和王女士的治疗经历也让这一创新疗法的临床潜力得到进一步体现。
从跟跑到领跑，输出免疫重置“武汉协和方案”
为进一步分析临床疗效背后的机制，协和医院风湿免疫科联合斯坦福大学免疫学团队，利用单细胞测序及多维免疫分析技术，系统追踪患者治疗前后的免疫变化。研究发现，CD19阳性B细胞清除后，不仅B细胞相关异常得到纠正，T细胞、髓系细胞等多个免疫细胞群体的功能状态也随之改变，提示该疗法可能实现跨免疫细胞谱系的广泛重塑。这一发现使研究意义超越了单纯的B细胞清除，进一步支持“Broad Immune Reset”，即广泛免疫重置的治疗理念。
协和医院院长夏家红表示，作为医疗“国家队”，协和医院始终将科技创新作为高质量发展的核心引擎，坚持以国家战略为引领，勇担医学创新使命。此次风湿免疫科团队以临床需求为导向，开展全球首创临床研究，是我院坚持创新驱动发展战略取得的又一标志性成果。未来，医院将继续加大对重大临床研究的支持力度，深化医工交叉融合，推动更多原创性成果从实验室走向临床，惠及更多患者。
据悉，这项全球首创临床研究，依托协和医院创新包容的研究平台和风湿免疫科成熟完善的研究体系，团队围绕系统性红斑狼疮、系统性硬化症、炎性肌病和ANCA相关性血管炎等难治性自身免疫病，持续推进CAR-T、通用型CAR-T、TCE及干细胞等其他新型免疫治疗研究。近五年，累计承接临床试验122项，包括国际多中心项目44项、牵头项目54项和Ⅰ类新药项目35项。未来，团队将继续开展扩大样本研究和长期随访，为更多风湿免疫疾病患者重塑免疫，点亮新的希望之光。（记者：陈诗怡 通讯员：熊婉婷 聂文闻 蔡耀华 摄影：刘坤维）
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