中国青年报客户端西安9月14日电（唐羽琴 中青报·中青网记者 孙海华）人为什么会老？同样步入高龄，为什么有人思维依旧清晰敏捷，有人却早早陷入认知的迷雾？面对这个古老的命题，长久以来，科学界始终没能给出足够清晰的答案。
记者今天从西安电子科技大学获悉，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）近日在线发表重大研究成果：科研团队历时数年攻关，成功绘制出全球首个覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图景，系统解析了灵长类脑衰老的细胞调控规律，及其与脑疾病的关联。
作为论文共同第一作者，西安电子科技大学生命科学技术学院联合培养博士研究生马雯参与了这项研究，参与承担了其中部分核心的数据分析工作。该成果与基因组多维解析技术全国重点实验室、吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室等单位合作完成。
“研究伊始，最不确定的是如此复杂的数据最后会不会只是一堆零散现象？能否解构形成一个清晰的生物学故事？”马雯告诉记者：摆在她和团队面前的近300万个细胞核，是一片规模空前的数据海洋。她要做的，就是把这些原始信号一点点识别、比对、拼接。
直到某天，某个反复出现的信号，让整个团队都无法再把它当成巧合——那一刻，团队意识到，可能找到了破解“大脑为何会老”这个古老命题的一把新钥匙。
破题之难：三重空白，和一张从未被画出的地图
这项研究之前，学界已发现大脑衰老不是单一事件，而是很多过程一起慢慢变差，这些变化还和阿尔茨海默病等神经退行性疾病有交叉。但真正卡住研究者们的是三重空白：一是缺少覆盖全脑、多区域、单细胞精度的系统数据；二是缺少一种既接近人类又能被完整追踪终生的实验模型；三是过去大多只看到“哪些基因表达变了”，却不知道更上游的调控开关是不是也同步变化了。
这个“开关”，可以理解成决定基因该不该被打开、打开多大的一段DNA片段，专业上叫“调控位点”。“我们想要补的，正是这些空白。”马雯说。
团队选定食蟹猴，一种在脑组织结构和分子机制上更接近人类的灵长类动物，以23只雌性个体、8个脑区，同步开展两种单细胞组学测序，第一次把“全生命周期”真正落进了数据里。其中，28岁以上的食蟹猴已达人工饲养寿命极限，极为罕见，为解析极端长寿背后的分子基础留出了一扇从未被打开过的窗口。
后续跨物种比对也证实：食蟹猴的正常衰老过程，与人类存在相当程度的转录相似性，同时能与阿尔茨海默病的分子机制明确区分——它不是简单地“替代人”，而是理解人类正常大脑衰老机制的近似模型。
而这一切，最终都要落到马雯的电脑屏幕上。经过大规模单细胞核测序研究及整合分析，一方面看“哪些基因被打开或关上”，另一方面看“染色体上哪些区域被松开、允许被读取”，两者对照，才能既看到结果，又看到结果背后的开关。从近300万个细胞核里识别细胞类型、比较年龄变化、联系脑区与疾病风险——相当于在一座从未被测绘过的城市里，独自画出第一版街道图。
破题之艰：从“数基因”到“读懂整个基因系统”
“直接数差异基因数量，就像数一个房间里有多少盏灯坏了。这个数字有用，但它不告诉你坏的是小夜灯，还是总电闸。”马雯说。
因此，团队特意选用一种研究方法，以捕捉“变化集中在关键功能网络”这种单纯数基因数量看不出来的信号，也由此戳破了神经元数量“看似稳定”的表象：许多神经元内部的状态，实际上早已被悄悄重塑——突触信号、蛋白折叠、能量代谢等程序都在改变。
“就像一台机器，从外面看还在正常运转，但内部的齿轮、管路都在磨损，运行系统已经老化。”更让人意外的是，这种剧烈重塑集中发生在青年迈向中年的阶段，远早于人能察觉到的功能衰退。
衰老中的大脑，连“沟通的语言”都在变弱。团队发现，前额叶皮层里参与突触形成的关键信号在衰老中普遍下调，不只是某个神经元内部变老了，而是神经元之间联系彼此、维持突触的语言变弱了。另一个信号，发生在大脑里负责“打扫卫生”的小胶质细胞，分泌的抑炎信号也明显减弱。
“这些不像是某一个指标偶然变化，而更像‘整个交通系统同时出问题’。”马雯介绍，这意味着未来干预可能需要组合手段，而非单靶点药物。
比细胞层面更精细的，是基因调控网络本身的复杂性。团队发现，衰老不是简单地把所有的灯“调亮”或“调暗”，而是在不同细胞、不同脑区里重新布了一套线路。
一个格外能说明问题的例子是：同一个小胶质细胞相关基因，附近有好几个“开关”可以控制它，其中一个开关在前额叶皮层，随年龄增长稳定地被“调灭”，而另一个开关在脑桥和延髓，却是先“调暗”、后又“调亮”的轨迹。“这说明基因调控不是‘一个基因一个开关’，而是‘一个基因有好几个开关，不同房间用不同的那一个’。”
更值得关注的是，一处与阿尔茨海默病风险直接相关的开关，在海马的小胶质细胞里随年龄逐渐被“调灭”，却在脑桥和延髓的同类细胞中越调越“亮”——“这提示我们，疾病易感性可能来自风险位点和局部脑区环境的交互，而不是风险位点本身单独决定一切。”
面对如此庞杂的证据体系，马雯和团队没有依赖任何单一分析下结论，而是让多维度结果彼此印证，最终系统识别出48万余个细胞类型特异的基因调控“开关”，为后续研究提供了一份前所未有的精细数据。
破题之远：一步之遥，也是一大步
跨物种比对还证实了一个打破常识的结论：阿尔茨海默病的分子病变机制，并非正常大脑衰老的加速版本，而是一套完全独立的病变通路。这也解释了为什么单纯延缓衰老，无法真正阻断神经退行性疾病的发生发展。
研究还发现，雌性食蟹猴的大脑衰老分子变化比雄性更突出，这与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高的现象高度吻合。
如今，团队搭建的专属数据库已面向全球免费开放。“我们并没有直接给出‘怎样干预就能健康老去’的答案，但我们把问题推进了一大步。”马雯说，从笼统地说“大脑会衰老”，推进到知道哪些脑区、哪些细胞、哪些通路最值得进一步探索。“至少，从这近300万个细胞核开始，往后的每一步都有了更清晰的坐标可循。”
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