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AA基因型患者新发卒中风险降低，AG/GG型未见获益~
撰文丨静心
卒中是我国居民致死致残的主要原因之一，缺血性卒中占绝大多数。双联抗血小板治疗是卒中二级预防的重要策略，但相同方案下患者疗效存在差异。氯吡格雷需通过血小板P2Y12受体发挥作用，而P2RY12基因多态性可能影响其抗血小板效果。因此，探讨P2RY12多态性与氯吡格雷疗效的关联，对于指导个体化抗血小板治疗具有重要意义。
近日，中华医学会第二十九次神经病学学术会议（NCN 2026）在西安举行。会上，首都医科大学附属北京天坛医院的朱亚辉博士以“P2RY12多态性与轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者氯吡格雷治疗结局的关联：一项INSPIRES试验的二次分析”为题作专题报告。特此整理如下，以飨读者。
图1：朱亚辉博士现场汇报
双抗治疗证据充分，但P2RY12多态性可能影响氯吡格雷疗效
2021年全球卒中新发病例估计近1200万例，现患病例达9400万例[1]。卒中是全球第三大死亡原因，也是导致健康寿命损失的第四大原因。缺血性卒中是指由血流中断导致的中枢神经系统损伤，并出现相应神经功能缺损的临床综合征，占所有卒中的70%-80%，是卒中最常见的类型。短暂性脑缺血发作（TIA）的发病率相对较低，约占脑血管事件的10%-15%左右。
在卒中二级预防方面，双联抗血小板药物治疗已获得充分证据支持[2-6]。
CHANCE试验显示，在急性卒中发病后24小时内接受随机分组的患者中，阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天，相较阿司匹林单药治疗可降低90天内卒中复发风险（8.2% vs 11.7%，P<0.001）。
POINT试验中，发病后12小时内启动阿司匹林联合氯吡格雷治疗并持续用药90天，相较阿司匹林联合安慰剂组可降低主要缺血事件风险（5.0% vs 6.5%，P=0.02）。
CHANCE-2试验显示，在CYP2C19功能缺失等位基因的急性轻型卒中或TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗相较氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗降低了90天内卒中风险（6.0% vs 7.6%，P=0.008）。
INSPIRES试验将以氯吡格雷为核心的双抗治疗方案时间窗从24小时扩展到72小时；NIHSS评分从过去的≤3分扩展到≤5分，结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗相较阿司匹林降低了90天内卒中风险（7.3% vs 9.2%，P=0.008）。
中国急性缺血性卒中诊治指南2023也明确推荐，对于未接受静脉溶栓治疗的大动脉粥样硬化性轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），在发病72小时内应尽早启动双联抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并维持21天（II级推荐，B级证据）。
朱亚辉博士指出，氯吡格雷活性代谢产物不可逆地结合血小板膜上的P2Y12受体，阻断二磷酸腺苷（ADP）与受体的结合[7-8]。ADP是血小板活化的重要信号分子，阻断其作用可中断血小板活化的级联反应。多个过程可影响氯吡格雷的治疗效果。P2RY12是编码存在于血小板上的P2Y12受体的基因，活性的氯吡格雷会与该受体不可逆地结合并抑制血小板激活[9-10]。P2RY12的多态性可能会导致受体变体的表达，从而影响活性氯吡格雷的治疗效果。本研究旨在评估INSPIRES试验中轻型缺血性卒中或TIA患者的P2RY12多态性与氯吡格雷治疗疗效的关联。
图2：氯吡格雷的作用
双盲、安慰剂对照、2×2析因设计，INSPIRES研究如何层层把关
朱亚辉博士介绍，本研究基于INSPIRES研究人群，采用双盲、安慰剂对照、多中心、2×2析因设计（如图3）。入组人群为24-72小时内的急性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高风险TIA（ABCD²评分≥4分），以及发病24小时内的缺血性卒中（NIHSS评分4-5分）患者。干预组别分为氯吡格雷联合阿司匹林组、阿司匹林单药组。研究于2018年9月17日-2022年10月15日期间，共计纳入222家研究中心的6100例患者。
在基因分型方面，所有患者均接受了以下SNP多态性的基因分型检测：CYP2C19*2（681G>A，rs4244285）、CYP2C19*3（636G>A, rs4986893）、CYP2C1917（-806C>T，rs12248560）、P2RY12（A>G，rs2046934）。至少携带一个功能缺失等位基因（2或*3）的患者被归类为CYP2C19功能缺失等位基因携带者。
临床结局方面，有效性结局包括：90天内任何新发卒中（主要结局）、复合事件（卒中、心肌梗死或心血管原因死亡）、缺血性卒中、出血性卒中、TIA、心肌梗死、心血管原因死亡、功能预后不良（改良Rankin量表评分2~6分）。安全性结局包括：中重度出血（主要结局）、肝毒性作用、肌肉毒性作用、任何原因死亡、任何出血、颅内出血、轻度出血。
图3：INSPIRES试验流程图。（注：INSPIRES，高危颅内或颅外动脉粥样硬化强化他汀和抗血小板治疗；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表。）
AA基因型患者获益，AG/GG型未见获益：P2RY12分型给出新提示
研究共纳入6100例受试者，其中316例无遗传学数据，5784例有遗传学数据。基线特征比较显示（如图4），与316名无遗传学数据的个体相比，纳入遗传学研究的患者既往有氯吡格雷用药史的比例较低，但被诊断为轻型缺血性卒中（尤其是单发梗死）而非TIA的比例较高。
图4：受试者基线特征
朱亚辉博士表示，按照P2RY12 rs2046934多态性进行分组分析，主要结果显示（如图5-6）：
与阿司匹林单药治疗相比，在rs2046934（A>G）AA基因型患者中，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可降低新发卒中发生率（HR，0.75; 95% CI：0.60–0.94; P=0.01），但在AG/GG基因型患者中未见此类获益（HR, 0.96; 95% CI：0.70-1.31; P=0.78）（分组治疗×P2RY12 rs2046934多态性交互作用P=0.23）。
结合P2RY12 rs2046934多态性分析显示，无论患者携带AA基因型（HR=1.70; 95% CI：0.75-3.89; P=0.21）还是AG/GG基因型（HR=2.43; 95% CI：0.76-7.75; P=0.13），中重度出血风险与治疗分组均无显著关联，且未观察到P2RY12 rs2046934多态性所致的组间差异（交互作用P=0.63）。
生存曲线分析显示，新发卒中的累积概率Log rank P=0.09，中重度出血的Log rank P=0.22。
图5：按P2RY12基因型分层的氯吡格雷联合阿司匹林对比阿司匹林单药与临床结局的关联
图6：根据P2RY12基因型的新发卒中与中重度出血累积概率。
本研究发现P2RY12 rs2046934多态性与氯吡格雷疗效相关。在急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者中，P2RY12多态性与氯吡格雷联合阿司匹林的疗效相关。与rs2046934 A>G位点的AA基因型相比，AG/GG基因型与氯吡格雷在预防新发卒中的保护作用减弱有关。而氯吡格雷联合阿司匹林治疗相较于单独使用阿司匹林所导致的出血风险则与P2RY12基因型无关。
关于机制，朱亚辉博士指出，P2RY12是编码存在于血小板上的P2Y12受体的基因，活性的氯吡格雷会与该受体不可逆地结合并抑制血小板激活。P2RY12的多态性可能会导致受体变体的表达，从而影响活性氯吡格雷的治疗效果。在AG/GG基因型患者中，氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林的治疗效果无显著差异，可能与rs2046934位点的A到G突变有关，该突变导致血小板聚集抑制减弱、血小板聚集峰值升高以及血小板反应性增强，从而削弱了氯吡格雷的疗效。
本研究也存在一定局限性。首先，本研究采用候选基因策略，该方法易产生假阳性结果；其次，由于出血事件发生率极低，检验安全性结局相关关联的统计学效能受限；此外，INSPIRES试验仅在中国患者中开展，研究结果可能不适用于非亚洲人群；基于POINT试验，在西方人群中验证本研究发现将具有重要价值。
最后，朱亚辉博士总结，在症状发作后72小时内接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗的急性轻型缺血性卒中或TIA患者中，携带P2RY12 rs2046934 A>G AA等位基因者新发卒中风险降低。P2RY12基因分型可能有助于指导个体化的抗血小板治疗策略；然而，仍需在样本量更大的其他研究中进一步验证。
参考文献：
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责任编辑：老豆芽
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