精神分裂症的治疗，过去七十年几乎都围绕多巴胺D2受体展开。药物能控制幻觉、妄想，却对情感淡漠、社交退缩、认知下降束手无策。体重飙升、代谢紊乱、肢体僵硬等副作用，也让大量患者难以坚持。
2026年，呫诺美林曲司氯铵在中国获批上市。这是七十年来首个不靶向多巴胺受体的抗精神病药。它的出现，让一个此前被冷落的系统——胆碱能系统——正式进入精神科治疗的主流视野。
胆碱能系统：大脑的“调节中枢”
胆碱能系统通过神经递质乙酰胆碱发挥作用。它广泛参与学习、记忆、注意力、情绪调节和运动控制。在大脑中，乙酰胆碱主要作用于两类受体：烟碱型受体和毒蕈碱型受体。
过去几十年，精神科药物研发很少涉足毒蕈碱受体。原因很复杂：这类受体分布广泛，早期药物副作用大，靶点选择性差。但随着基础研究深入，科学家发现，毒蕈碱受体中的M1和M4亚型，在精神分裂症的核心病理中扮演关键角色。
M1受体主要分布在大脑皮层和海马，与认知功能和学习记忆密切相关。M4受体则调节多巴胺释放，间接影响阳性症状和情绪。当这些受体功能不足时，大脑的信息处理、情绪调节和认知整合就会出现紊乱。
不堵多巴胺，而是激活胆碱能
呫诺美林曲司氯铵的独特之处，在于它绕开了多巴胺D2受体，通过激活M1/M4毒蕈碱受体来调节神经环路。呫诺美林负责激活中枢的毒蕈碱受体，曲司氯铵则限制在外周，减少外周胆碱能激活带来的胃肠道等副作用。
临床数据显示，这种机制不仅能控制幻觉、妄想等阳性症状，还能改善传统药物难以处理的阴性症状和认知症状。更重要的是，它避免了传统药物常见的体重增加、高泌乳素血症和锥体外系反应。52周汇总分析显示，患者平均体重不升反降，血脂呈有利趋势。
更多靶向毒蕈碱受体的药物正在推进
呫诺美林曲司氯铵获批后，胆碱能方向迅速升温。多家药企正在开发新一代靶向毒蕈碱受体的药物，目标是在保持疗效的同时，进一步优化受体选择性、减少副作用、改善服药便利性。
在研药物中，有的专注于M1受体正向变构调节剂，试图在不直接激活受体的情况下增强其功能；有的瞄准M4受体，通过调节多巴胺释放来改善症状；还有的探索长效针剂或皮下注射剂型，解决每日服药的依从性问题。这个方向正在形成一条完整的研发管线。
现实与期待
必须指出，胆碱能药物并非没有副作用。常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，多出现在服药初期。部分患者可能需要缓慢加量才能耐受。它也不能取代所有传统药物——对于急性兴奋躁动的患者，传统药物的快速镇静作用仍有其价值。
但胆碱能系统的崛起，意味着精神分裂症的治疗不再只有“阻断多巴胺”一条路。从单一靶点到多靶点，从控制症状到改善功能，从每天服药到长效剂型——这个方向正在打开越来越多可能性。
如果你或家人正在关注精神分裂症的新药进展，你最期待胆碱能药物解决哪个问题——是顽固的阴性症状，还是难以忍受的副作用？评论区聊聊。
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