导语
偕二氟环丙烷作为一类重要的含氟环丙烷衍生物，其环内张力因两个氟原子的强吸电子效应而显著增大，从而在过渡金属催化、光催化或电催化等条件下发生开环转化，在有机合成与药物化学领域中展现出不可替代的应用价值。近年来，钯、铑、镍等过渡金属催化体系已成功实现其与多种亲核试剂的偶联反应，构建了一系列具有直链或支链选择性的单氟烯丙基化合物。然而，双脱氟开环转化的研究仍十分有限，目前仅限于铜催化与钯催化体系，铑催化在该类反应中的应用尚无报道。尤为关键的是，如何在同一催化体系中实现对偕二氟环丙烷单脱氟与双脱氟路径的选择性调控，始终是该领域亟待突破的核心挑战。
图1. 过渡金属催化下偕二氟环丙烷的代表性反应（图片来源：Org. Lett）
近日，临沂大学胡芳东副教授/四川大学夏莹研究员团队报道了一种铑催化配体调控的偕二氟环丙烷与醇的化学和区域选择性偶联的策略（图1 C）。该方法通过改变配体结构，可精准调控单脱氟与双脱氟反应路径，分别实现Z-单氟烯烃和1-烷氧基-1-芳基丙酮两类产物的高效合成，展现出优异的化学和区域选择性，为可控脱氟提供了一种独特的催化策略。相关成果发表于Org. Lett.,2026(DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03317)。
图文解析
作者选择2-(2,2-二氟环丙基)萘（1a）和乙醇（2a）作为模板底物进行反应条件筛选（表S1）。经大量条件优化，确定双脱氟反应的最佳条件：以Rh(acac)(CO)₂为催化剂、P(C₆F₅)₃为配体、AgSbF₆为添加剂、EtOH为溶剂、80℃下反应，能以83%的分离收率得到双脱氟产物（3a）；单脱氟反应的最佳条件：以[Rh(CO)₂Cl]₂为催化剂、BINAP为配体、AgBF₄为添加剂、EtOH为溶剂、80℃下反应，能以87%的分离收率得到单脱氟的Z-式单氟烯烃产物（4a）。
表S1. 反应条件优化（图片来源：Org. Lett）
在最优条件下，作者首先考察了双脱氟反应的偕二氟环丙烷与醇类底物的适用范围和官能团耐受性（图2）。结果表明，该转化具有良好的底物普适性。芳环无取代以及对位含卤素、环丙基、叔丁基、苯基和苯氧基的偕二氟环丙烷，均可转化为相应的双脱氟产物（3b–3i）。间位、邻位以及1-萘基取代的底物在适当升温后同样可顺利转化，多取代底物也能兼容（3j–3p）。含有L-薄荷醇和α-生育酚单元的生物活性分子底物，在提高铑催化剂用量后均能顺利反应（3q、3r）。随后，作者以1a为标准底物考察了醇类底物的适用范围（图2 B）。甲醇、正丙醇、正丁醇等一系列直链伯醇均表现出良好的兼容性，以较高收率得到相应产物（3s–3u），而支链伯醇2-甲基-1-丙醇的反应收率偏低（3v）。
图2. 偕二氟环丙烷与醇双脱氟反应的底物范围（图片来源：Org. Lett）
接下来，作者研究了单脱氟反应的底物适用范围（图3）。结果表明，该体系可兼容含不同电子效应及空间位阻取代基的偕二氟环丙烷底物，包括含F、Cl、Br等吸电子基团，以及环丙基、叔丁基、甲基、甲氧基、苄氧基等供电子基团，收率中等至良好（4b–4q），Z/E选择性均大于20:1。此外，该转化并不局限于芳基取代的偕二氟环丙烷，烯基取代的底物同样能够兼容（4t）。多取代及含生物活性分子单元的底物也同样适用于该体系（4r–4s,4u–4v）。
图3. 偕二氟环丙烷与醇单脱氟反应的底物范围（图片来源：Org. Lett）
为验证该方法的合成实用性，作者在标准条件下进行了克级规模反应，分别以69%和94%的收率获得3a和4a（图4 A）。拓展性应用表明，1-烷氧基-1-芳基丙酮类产物可实现噻二唑杂环、三级醇等功能分子的合成；单氟烯烃类产物则可构建含氟烷烃骨架，并可参与Kumada偶联转化，展现了良好的应用前景（图4 B,C）。
图4. 合成应用（图片来源：Org. Lett）
为探究反应机理，作者开展了一系列控制实验（图5）。对于双脱氟路径，作者合成了烯醇醚中间体10，该中间体经氢氟酸处理后发生水解及烯醇-酮互变，以99%的核磁产率得到3b。将该烯醇醚引入1a和2a的标准反应体系后，除底物自身转化生成3a外，外加的烯醇醚中间体也高效转化为3b，表明铑催化开环过程中原位生成的氟化氢可催化烯醇醚水解及烯醇-酮互变，明确了双脱氟路径的反应机理。对于单脱氟路径，以CD₃OD或CD₃OH为溶剂进行氘代实验，核磁共振氢谱分析表明单氟烯烃甲基位的一个氢原子来源于醇溶剂，另外两个氢原子来自底物骨架。
图5. 机理探究（图片来源：Org. Lett）
基于上述实验结果及相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。催化循环开始于偕二氟环丙烷远端C–C键对Rh(I)的氧化加成，生成二氟铑(III)杂环丁烷中间体A，随后经β-氟消除得到单氟烯丙基铑中间体B。在单齿膦配体作用下，醇进攻B的烯丙位生成烷氧基氟铑杂环丁烷中间体C并释放一份子HF。C经第二次β-氟消除转化为烷氧基取代的烯丙基铑配合物D，随后与另一分子醇配体交换得到中间体E，同时释放第二分子HF。E经还原消除得到烯醇醚F并再生Rh(I)催化剂。F再经HF介导的水解及烯醇-酮互变异构生成双脱氟产物3.当使用双齿膦配体时，反应沿单脱氟路径进行。醇与B发生配体交换得到中间体G并释放HF。G经β-氢消除生成铑氢物种H，同时释放醛副产物。H经还原消除得到单氟烯烃产物4并再生Rh(I)催化剂。
图6. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett）
综上，作者开发了一种铑催化配体调控的偕二氟环丙烷与醇的化学与区域选择性偶联反应，通过精准切换单脱氟与双脱氟路径，分别高效构建Z-单氟烯烃与1-烷氧基-1-芳基丙酮两类结构差异的功能分子。该反应兼具优异的化学、区域和Z-立体选择性，并能进行克级规模制备。机理研究表明，醇在反应中兼具氧亲核试剂和氢供体的双重功能。该方法为可控脱氟转化提供了一种独特的催化策略。
论文信息
该研究成果近期发表于Org. Lett (DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03317)。该论文第一作者为临沂大学硕士研究生王旭，通讯作者为临沂大学胡芳东副教授和四川大学夏莹研究员。
通讯作者简介
胡芳东，临沂大学化学化工学院副教授、硕士生导师。2016年于山东大学获博士学位，师从马晨教授；2012年至2015年间，在北京大学化学与分子工程学院王剑波、张艳课题组联合培养。2016年，入职临沂大学，2019年至2020年赴四川大学夏莹课题组访学。其主要研究方向为过渡金属催化的卡宾偶联反应及小环化合物的转化反应研究，迄今以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.等权威期刊发表论文30余篇。
夏莹，国家海外高层次引进青年人才、四川大学研究员、博导。2010年本科毕业于北京理工大学，导师杜大明教授。2010-2015年在北京大学王剑波教授、张艳教授课题组攻读博士学位。2015-2019年先后在美国德州大学奥斯汀分校和芝加哥大学董广彬教授课题组从事博士后研究。2019年回国工作，研究兴趣为含氟小环化学，回国工作以来发表通讯作者论文50余篇，包括Nat. Chem.（1篇）、JACS（2篇）、ACIE（11篇）、Nat. Rev. Chem.（1篇）、Nat. Commun.（1篇）和Sci. Adv.（1篇）。目前所有论文总引用数>6800，h-index为42（Scopus数据库），获得2022年Thieme Chemistry Journals Award国际学术奖，课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/SCU-Xia_Ying。
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