9月11日，中国科学院上海药物研究所/中科环渤海（烟台）药物高等研究院/浙江中医药大学王瑜珺/刘景根团队，在国际知名学术期刊《科学·进展》（Science Advances，2026 JCR Q1, IF=13.9）在线发表题为"Kappa opioids suppress histaminergic itch by inhibiting mediodorsal thalamus-projecting claustrum glutamatergic neurons"的研究论文。该研究首次揭示了大脑屏状核（claustrum，CLA）谷氨酸能神经元及其投射至丘脑背内侧核（MD）的神经环路在组胺能瘙痒中的关键调控作用，并阐明了临床止痒药物纳呋拉啡（Nalfurafine）作为κ-阿片受体（KOR）激动剂发挥中枢止痒效应的神经机制，为慢性肾病相关瘙痒（CKD-aP）的治疗提供了全新的理论依据。
研究背景
瘙痒是一种引发搔抓冲动的不适感觉，反复的"痒-搔抓"循环可造成严重皮肤损伤。选择性κ-阿片受体（KOR）激动剂纳呋拉啡，自2009年起在日本获批用于治疗慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP），但其在脊髓以上中枢的作用机制一直未被阐明。屏状核（CLA）是多模态感觉信息整合的关键枢纽，约90%由谷氨酸能神经元构成，且高表达KOR，但其在瘙痒中的功能尚属空白。
研究方法
本研究采用组胺诱导的急性瘙痒小鼠模型，综合运用c-fos神经元活动标记、RNAscope多重荧光原位杂交、光纤钙信号记录（fiber photometry）、化学遗传学（DREADD）、光遗传学、脑区定点微量注射以及顺行/逆行病毒示踪等前沿神经科学技术，从"脑区—神经元类型—神经环路—分子靶点"四个层面系统解析了屏状核调控组胺能瘙痒的机制及KOR激动剂的中枢止痒原理。
研究结果
01
屏状核谷氨酸能神经元：
瘙痒的"放大器"
组胺注射后，小鼠屏状核（CLA）等多个脑区神经元活动显著增强，被激活的CLA神经元中95.58%为谷氨酸能神经元。光纤钙信号记录显示，这类神经元在搔抓发作前约4秒即开始激活，提示其可能编码痒觉感知本身。化学遗传学操控进一步证实了因果关系：抑制该群神经元可显著减少搔抓，激活则放大低剂量组胺诱发的搔抓。这表明屏状核可能是瘙痒的"放大器"。
02
CLA→MD环路：
组胺能瘙痒的特异性通路
病毒示踪证实，CLAGlu神经元向丘脑背内侧核（MD）发出密集投射，形成CLAGlu-MD通路。在组胺、氯喹、5-HT 和 C48/80 四种致痒剂中，仅组胺能同时激活CLA和MD，提示该环路对组胺能瘙痒具有选择性。
同时光遗传学实验显示：抑制该通路可减少搔抓，激活则增强搔抓，且在雌雄小鼠中均得到验证。
03
KOR：
纳呋拉啡中枢止痒的"分子开关"
纳呋拉啡与另一种KOR激动剂U50488H，无论全身给药还是直接微量注射入CLA，均能显著抑制组胺诱导的搔抓行为，并减少CLA内c-fos阳性神经元数量；而预先向CLA内注射KOR拮抗剂则可完全阻断两者的止痒效应。
在CLAGlu神经元或CLAGlu-MD环路中条件性敲除KOR后，纳呋拉啡与U50488H的抗搔抓效应显著减弱，且敲除本身并不影响小鼠的自发活动能力，证实了该机制的特异性。
研究结论
本研究首次明确了屏状核谷氨酸能神经元及CLAGlu-MD环路是组胺能瘙痒的关键中枢调控节点，并证实该环路上高表达的KOR是纳呋拉啡等KOR激动剂发挥止痒效应的重要中枢靶点。这一发现不仅深化了人们对瘙痒中枢机制的认识，也为进一步研究慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP）等慢性瘙痒疾病提供了新的理论依据和潜在干预靶点。
专家简介
王瑜珺 研究员
研究员，博士生导师，课题组长
现任中国科学院上海药物研究所/中科环渤海（烟台）药物高等研究院课题组长、研究员。
长期从事阿片受体功能、药物成瘾和抑郁症机制研究和相关创新药物开发。在Neuron、Nature Communications、Molecular Psychiatry和Journal of Medicinal Chemistry等期刊发表论文40余篇。
入选“泰山学者”工程、并加入中国科学院青年创新促进会。曾获“中国药理学会青年药理学家奖”、“SA-SIBS优秀青年科技人才奖励”及江苏省科学技术二等奖。研究获得多项科研项目资助，包括2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金面上项目与青年项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金面上项目等。兼任上海市生理科学会理事、中国药物滥用防治协会成瘾与脑科学分会常委、中国药理学会生化和分子药理学会委员等学术职务。
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