1987年，日本科学家石野良纯在大肠杆菌基因组里翻出一段奇怪的序列。相同的片段反复出现，中间夹着不重复的间隔。他不知道这是什么，只是如实记了下来。
这段序列后来有了名字：成簇规律间隔短回文重复序列，简称 CRISPR。发现它的时候，没人知道它是干嘛的。从被记录到被理解，中间隔了将近20年。
它其实是细菌的免疫系统
直到2005年，多个研究组才意识到一件事：那些间隔序列，竟然和已知病毒的DNA高度吻合。细菌把入侵者的DNA片段截下来，存进自己的基因组，当作档案。
下次同种病毒再来，细菌转录出对应的RNA，RNA引导一种叫Cas9的蛋白质精准找到病毒DNA，像剪刀一样切断，病毒失活。整套流程拆开看是这样的：
- 病毒入侵，细菌截取病毒的DNA片段
- 把片段储存进自己基因组的CRISPR区域，这段存档就叫间隔序列
- 同种病毒再次入侵时，细菌转录出对应的RNA
- RNA引导Cas9精准找到病毒DNA
- Cas9切断病毒DNA，病毒失活
关键的一步：把识别模块换掉
2012年，詹妮弗·杜德纳和埃马纽埃尔·沙尔庞捷合作发表了一篇论文，证明CRISPR-Cas9系统可以被人工编程。只要更换引导RNA的序列，就能让Cas9切割任意指定位置的DNA。她们因此获得2020年诺贝尔化学奖。
她们意识到的事情其实很朴素：Cas9根本不在乎那段引导RNA是从哪来的，它只认序列。RNA指哪，它就切哪。
细菌免疫的流程是：病毒DNA片段转录成引导RNA，引导Cas9切断病毒DNA。那只需要把第一步替换成人工合成引导RNA，Cas9就变成了一把可以指向任意位置的剪刀。基因组里任何位置，理论上都可能成为目标。
切断之后，细胞会启动自身的DNA修复机制，走两条路径之一：
- NHEJ（非同源末端连接）：细胞粗暴地把断口粘回去，往往引入小的插入或缺失，导致基因功能丧失，也就是基因敲除
- HDR（同源定向修复）：如果同时提供一段模板DNA，细胞会参照模板精确修复，实现基因的精确替换或插入
门槛断崖式下降，代价也随之而来
CRISPR之前也有基因编辑技术，主要是ZFN和TALEN。思路相同，都是先定位再切割，也需要识别模块找到目标位置。但它们用蛋白质来识别目标，每换一个编辑目标，就要重新设计一个全新的蛋白质。
蛋白质设计极其复杂，需要专业团队，耗时耗力，花费甚高。2012年之前，基因编辑是少数顶尖实验室才玩得起的技术。
CRISPR把识别模块从蛋白质换成了RNA。RNA的难度与成本大大降低，门槛断崖式下降，几乎所有生物学实验室都能用上基因编辑技术，相关领域的研究迅速发展。
从诞生到引发巨大争议，只花了短短几年。2018年11月，贺建奎宣布他已经编辑了人类胚胎的CCR5基因，可以免疫HIV，两个经过基因编辑的婴儿露露和娜娜已经出生。此事引发轩然大波，还促使了限制基因编辑人类胚胎技术的法律通过，贺建奎因此入狱。
同样是编辑基因，为什么一个坐牢一个获批
2023年底，美国FDA批准了Casgevy，这是人类历史上第一个获批的CRISPR疗法，用来治疗镰刀型贫血症。
镰刀型贫血是因为成人血红蛋白基因突变，但人体胎儿期有另一种血红蛋白HbF，出生后会被"关闭"。CRISPR敲除关闭HbF的基因BCL11A，就可以让患者重新表达胎儿血红蛋白，绕过缺陷。
乍看之下，Casgevy和贺建奎编辑CCR5基因好像没有本质区别，都是为了免疫某种疾病。区别在于编辑的对象。
Casgevy编辑的只是患者自己的血液干细胞，这些细胞被取出编辑，然后再输回患者体内。编辑的效果只存在于这一个人身上，不会遗传给后代。伴随着这个人的死亡，被编辑过的基因也就消失了。
贺建奎编辑的是人类胚胎。受精卵里每一个细胞都携带着这个编辑基因，这个基因会遗传给后代，留在人类基因库里。
技术会不会从治疗滑向优化
贺建奎开了这个先例，虽然马上被法律堵住了，但真的能永远堵住吗？恐怕很难。
很难真正阻止一个技术从治疗疾病走向优化身体。假如某种药物可以治疗多动症，然后没有多动症的人发现吃了之后也能让自己更加专注，提高智力表现，他能够忍住不用吗？就算他不用，别人用了怎么办？
基因编辑现在可以用来治疗某些疾病，但谁能忍住不用它来优化一下身体？一开始只是些不大不小的优化，处于治疗与优化的模糊地带。再之后是大幅度提高智力、体能、外表，最终走向按需定制基因组合。
就算法律禁止，也难免有人不惜违法也要编辑。就算某个国家的法律禁止了，如果另一个国家法律开了口子允许呢？还是那个问题：别人编辑了，你怎么办？
CRISPR给了人类一把可以改写生命本身的笔。人类最终会不会用这支笔来改写自己，又会改写成什么样子，现在谁也不知道。
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