近日，一项在2026年国际肺癌研究协会世界肺癌大会上发表的研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）中BRAF基因II类和III类突变的患者临床预后及共突变模式存在差异。
MSK癌症中心Alessandro Di Federico博士表示：“BRAF III类突变可能与较差的预后相关，并且STK11、KEAP1和SMARCA4的共突变与BRAF II类或III类突变患者预后不良有关”。这一发现与此前报道的KRAS突变NSCLC中的观察结果相似。
Di Federico表示，约有4%的NSCLC患者存在BRAF基因突变，根据其对BRAF激酶活性的影响，这些突变可分为三类。目前获批的BRAF抑制剂靶向治疗仅限于I类突变（即BRAF V600），这类突变约占BRAF突变NSCLC病例的三分之一。BRAF基因II类和III类突变患者占所有BRAF突变NSCLC的60%，但这两类患者尚无获批的靶向治疗方案，其临床特征及对免疫检查点抑制剂的反应也尚未明确。
因此，Di Federico团队开展了一项回顾性多中心研究，纳入256例接受一线免疫检查点抑制剂治疗（无论是否联合化疗）的NSCLC患者，其中BRAF基因突变类型为II类（n=124）或III类（n=132）。研究发现，III类突变患者的中位总生存期（OS）显著短于II类突变患者（12.7个月vs.20.5个月），虽然两组的客观缓解率（47% vs. 52%）和中位无进展生存期（5.8个月 vs. 10.0个月）在统计学上无显著差异。
随后，研究人员对另一更广泛的患者队列（共15,212例转移性NSCLC患者）进行了补充性的临床病理及基因组学分析。这些患者均在MSK癌症中心或Dana-Farber癌症研究所接受治疗，其中1.6%存在BRAF II类突变，1.5%存在BRAF III类突变。
Di Federico团队报告称，与BRAF II类突变相比，III类突变与吸烟史（89.6% vs 81.6%）和较高的肿瘤突变负荷（≥10个突变/百万碱基对；52.3% vs 39.5%）的关联性更强。在约25%的II类或III类突变病例中发现了非BRAF基因的共有致癌基因改变，其中最常见的为KRAS，其在III类突变病例中的发生率更高（17.8% vs 12.1%）。
此外，III类肿瘤比II类肿瘤更频繁地存在STK11（27.6% vs 19.4%）、KEAP1（24.0% vs 15.8%）和SMARCA4（28.0% vs 16.2%）的共突变。值得注意的是，这些突变被认为主要在KRAS驱动型肿瘤中对免疫治疗结果产生不利影响，而在KRAS野生型肿瘤中则不然。但在年龄、性别、PD-L1表达水平、NSCLC组织学类型或肿瘤非整倍体水平方面，两组之间并无显著差异。
最后，研究团队利用II类和III类突变患者的数据集，评估了共突变对预后的影响。该分析显示，携带STK11、KEAP1和SMARCA4的患者总生存期显著短于未携带这些共突变的患者。
参考资料： https://wclc.iaslc.org/
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