Adv Sci | SOX30通过TNFR2–NF-κB信号及肿瘤微环境重塑促进三阴性乳腺癌转移|三阴性乳癌|乳腺癌|卵巢癌|微环境|新适应症|肿瘤细胞

三阴性乳腺癌缺乏有效靶点，侵袭性强、复发率高，临床治疗极为困难。近日，陆军军医大学齐晓伟、张毅团队和重庆医科大学韩飞团队在Advanced Science发表题为SOX30 Facilitates Triple-Negative Breast Cancer Metastasis via TNFR2–NF-κBSignaling and Tumor Microenvironment Remodeling的研究文章。该研究发现，SOX30通过TNFR2–NF-κB–CCL20/CCR6信号轴招募肿瘤相关巨噬细胞，进而促进三阴性乳腺癌肺转移。

SOX家族转录因子在肿瘤中的作用已被广泛关注，该家族成员的功能常呈现高度背景依赖性。既往研究提示SOX30在肺癌、卵巢癌和膀胱癌中可能发挥抑癌作用，与较好的预后相关。然而，本研究在三阴性乳腺癌中发现截然相反的现象：SOX30表达显著上调，且高表达与患者不良预后密切相关。这一结果表明，SOX30的功能并非固有地属于抑癌或促癌，而是高度取决于肿瘤类型及微环境背景。

为了验证这一假说并深入解析SOX30在三阴性乳腺癌中的促癌功能，研究团队开展了一系列功能及机制实验。结果显示，SOX30能够直接转录激活TNFR2受体，进而启动下游NF-κB信号通路，形成SOX30–TNFR2–NF-κB的级联激活效应。该信号轴驱动乳腺癌细胞大量分泌趋化因子CCL20，经其受体CCR6向肿瘤微环境释放招募信号，诱导肿瘤相关巨噬细胞定向浸润肺部转移灶。被招募的肿瘤相关巨噬细胞以M2样极化表型为主，为肿瘤细胞的定植和微转移灶的增殖提供有利的微环境支持，从而加速肺转移进程。这一促癌机制与SOX30在肺癌、卵巢癌中的抑癌机制截然不同，进一步凸显了其功能转换的独特性。

基于上述机制发现，研究团队进一步开展了针对性的干预实验。结果表明，采用CCL20中和抗体阻断其生物学活性，或用小分子抑制剂靶向抑制其受体CCR6，均能有效降低三阴性乳腺癌的肺转移负荷，同时显著削弱肿瘤相关巨噬细胞在转移灶中的浸润程度。值得注意的是，研究还发现，将TNFR2抑制剂依那西普与CCR6抑制剂联合使用，其抗转移效果显著优于单药干预组，提示针对该信号轴的多靶点联合阻断策略具有更强的治疗潜力。

该研究系统阐明了SOX30–TNFR2–NF-κB–CCL20/CCR6这一新的信号轴在三阴性乳腺癌肺转移中的关键作用，并揭示SOX30在特定肿瘤背景下从抑癌因子向促癌因子转化的功能可塑性。该研究构建了从肿瘤细胞内信号激活到免疫微环境重塑的完整调控网络，不仅为三阴性乳腺癌的预后评估提供了SOX30这一新的候选生物标志物，也为临床开发针对该信号通路的靶向治疗及联合用药策略奠定了坚实的理论基础。