公元前334年春，赫勒斯滂海峡西岸，马其顿国王亚历山大率军渡海，正式踏上进攻波斯帝国的道路。此时的马其顿并不是希腊世界最古老、最富庶的城邦，却凭借一支训练有素的军队，把势力从巴尔干半岛推向亚洲腹地。
马其顿的崛起，离不开腓力二世。公元前359年，他继承王位时，国内贵族争权，周边部族虎视眈眈，南方希腊城邦也并不把马其顿放在眼里。腓力没有急着远征，而是先整顿国家，把军队变成一部能够持续作战的机器。
他改进了马其顿方阵。步兵手中的萨里沙长矛长达数米，前后数排士兵密集推进，正面仿佛一堵会移动的长矛墙。与此同时，马其顿骑兵负责冲击侧翼，轻装部队和弓箭手则配合作战。军队不再依赖贵族临时召集，而逐渐成为国王直接掌握的力量。
腓力还利用婚姻、金钱与外交削弱对手。公元前338年，马其顿军在喀罗尼亚战役中击败雅典和底比斯联军，希腊大陆的主要城邦由此失去独立行动的能力。腓力成立科林斯同盟，表面上是联合希腊诸邦，实际上已把希腊置于马其顿领导之下。
遗憾的是，腓力没有亲自完成对波斯的远征。公元前336年，他在埃盖遇刺身亡，年约四十七岁。继位的亚历山大只有二十岁，许多希腊城邦都以为马其顿会因此陷入混乱。亚历山大用极短时间平定内部，又迅速南下，使反抗者来不及形成合力。
公元前334年，亚历山大率约三万多名步兵和五千余名骑兵进入小亚细亚。格拉尼库斯河战役、伊苏斯战役接连取胜，波斯国王大流士三世被迫后撤。公元前332年，亚历山大攻占推罗，随后进入埃及，在尼罗河三角洲建立亚历山大里亚城。
这座城市后来成为地中海东部的重要港口和文化中心，也说明马其顿征服已不只是军队推进。亚历山大接收当地行政制度，任用部分波斯官员，还试图让马其顿人、希腊人和东方贵族共同服务于新的帝国。
公元前331年，高加米拉战役成为转折点。波斯军队人数虽多，却无法有效协调，马其顿方阵顶住正面压力，骑兵从缺口突入，大流士再次逃走。巴比伦、苏萨和波斯波利斯相继落入亚历山大之手。马其顿王国的疆域，已经从欧洲延伸到亚洲。
但亚历山大的目标并未停在波斯旧都。他继续向中亚推进，又翻越兴都库什山，进入印度河流域。公元前326年，马其顿军在海达斯佩斯河击败印度国王波鲁斯。此时的势力范围横跨欧洲、亚洲和非洲，所谓“三大洲帝国”，正是在这种扩张中形成的。
然而，疆域辽阔不等于统治稳固。马其顿军队长期远离故土，补给线越拉越长，士兵疲惫不堪。到达印度河以东后，部下拒绝继续前进，亚历山大只得南返。远征军在炎热、疾病和缺水中损失惨重，国王本人也多次陷入危险。
公元前323年，亚历山大在巴比伦病逝，年仅三十二岁。他没有留下一个足以服众的成年继承人，也没有建立清晰的权力交接制度。关于他的死因，古代文献有多种说法，但可以确定的是，帝国在他去世后迅速进入将领争夺时代。
这些将领被称为“继业者”。他们一边打着亚历山大家族的旗号，一边瓜分军队、城市和税收。公元前301年的伊普苏斯战役后，帝国分裂的趋势基本定型。托勒密家族控制埃及，塞琉古家族占据亚洲大片地区，安提柯王朝则在马其顿和希腊争夺地盘。
马其顿并没有立刻消失。安提柯王朝统治下的马其顿仍是希腊世界的重要强国，但它的资源远不如曾经的亚历山大帝国，内部也常受贵族斗争和希腊城邦反抗牵制。昔日能够主动出击的马其顿，逐渐变成各方势力争夺的对象。
真正的致命对手来自西方。罗马共和国在击败迦太基后，把注意力转向巴尔干。马其顿国王腓力五世曾与迦太基结盟，使罗马更加警惕。公元前197年，罗马在库诺斯克法莱战役中击败马其顿军，腓力五世被迫放弃在希腊的控制权。
他的继承者珀尔修斯试图恢复马其顿影响力，却没有改变力量对比。公元前168年，罗马军队在皮德纳战役中彻底击溃马其顿方阵，安提柯王朝灭亡。公元前148年，马其顿成为罗马的一个行省。
马其顿的衰亡，并非单纯败于某一场战役。腓力二世和亚历山大把一个地区王国扩展成横跨三大洲的帝国，却没有解决继承、财政、地方治理和军队归属等根本问题。亚历山大死后，庞大疆域缺少共同制度，只能依靠个人威望维系；而个人一旦消失，裂缝便迅速变成断层。
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