Adv Sci | SIRT7介导的H2BK120琥珀酰化驱动脓毒症相关认知功能障碍中的异常线粒体自噬|介导|琥珀酰化|神经元|线粒体|细胞|脓毒症|蛋白

脓毒症（sepsis）是感染引起的危及生命的全身性疾病，可导致多器官功能障碍。中枢神经系统是脓毒症的重要靶器官之一，部分患者可出现意识障碍、谵妄以及长期认知功能下降等表现，统称为脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）。近年来研究表明，除神经炎症、血脑屏障破坏和氧化应激外，代谢重编程及其介导的表观遗传改变也可能参与SAE的发生发展。然而，脓毒症状态下异常代谢信号如何进一步影响神经元基因表达及线粒体功能，目前仍缺乏清晰的机制解释。

蛋白质赖氨酸琥珀酰化（lysine succinylation）是一类与细胞代谢密切相关的翻译后修饰，其底物供体琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）来源于三羧酸循环，因此能够将细胞代谢状态与蛋白质功能及表观遗传调控联系起来。组蛋白同样可发生琥珀酰化修饰，并进一步影响染色质状态和基因转录。SIRT7是一种主要定位于细胞核的NAD⁺依赖性去酰化酶，参与组蛋白修饰、基因组稳定性维持及细胞应激反应，但其是否参与SAE中的代谢—表观遗传调控，此前尚不清楚。

近日，复旦大学附属华东医院麻醉科顾卫东教授研究团队联合上海交通大学附属第一人民医院麻醉科黄丽娜教授、姚良芳研究员，在Advanced Science发表题为SIRT7-Mediated H2BK120SuccinylationDrives Aberrant Mitophagy in Sepsis-Associated Cognitive Dysfunction的研究论文。该研究从代谢重编程与表观遗传调控的角度，揭示了异常组蛋白琥珀酰化在脓毒症相关认知功能障碍中的重要作用，并发现PD-1/PD-L1信号参与了神经元线粒体质量控制的新机制。这一发现将脓毒症中的代谢异常、表观遗传修饰与线粒体功能障碍联系起来，为深入理解SAE的发生机制及探索潜在干预靶点提供了新的思路。

研究发现，脓毒症状态下海马神经元发生明显的代谢重编程和蛋白琥珀酰化异常，其中H2BK120琥珀酰化显著升高。机制研究表明，SIRT7表达下降是这一表观遗传异常的重要原因，而升高的H2BK120su可促进Pdcd1转录及PD-1/PD-L1信号激活，提示SIRT7介导的组蛋白琥珀酰化改变是连接代谢紊乱与异常基因转录的重要环节。与此同时，升高的PD-L1可向线粒体转位并与PINK1相互作用，促进PINK1/Parkin依赖的过度线粒体自噬，进而导致神经元损伤和认知功能障碍。恢复SIRT7表达、降低H2BK120su水平或干预相关信号通路，均可不同程度减轻异常线粒体自噬和神经元损伤，并改善脓毒症相关认知功能障碍，从而进一步验证了这一调控轴在SAE中的关键作用。

该研究进一步丰富了我们对脓毒症相关认知功能障碍发生机制的认识，揭示了代谢重编程、表观遗传修饰与线粒体质量控制之间的内在联系，并拓展了PD-1/PD-L1信号在神经系统中的非经典功能。研究结果为理解脓毒症状态下神经元损伤及认知功能障碍的分子基础提供了新的理论依据，也为未来靶向SIRT7、组蛋白琥珀酰化及相关线粒体自噬通路，探索脓毒症相关脑损伤的干预策略提供了新的方向。

复旦大学附属华东医院博士研究生孟娜为文章第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77642

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）