ALK阳性肺癌的“头”等大事——脑转移与脑膜转移，如何精准破局？丨直播回顾|alk|全国肿瘤|治疗|肺癌|脑膜转移|脑转移|赵军

整理者：Tony

审核人：赵军教授、鹰版

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·ALK阳性患者在初诊时和治疗过程中，脑转移的风险分别有多高？

·患者头晕，怎么判断药物副作用还是脑转移？

·目前ALK靶向药各自入脑能力怎么样？

·颅内新出现转移灶，是直接换药，还是先放疗？

·脑膜转移患者一般在什么情况下做鞘内治疗？

随着高效靶向治疗不断发展，被誉为“钻石突变”的ALK阳性患者，治疗目标正从延长生存，进一步迈向更长期、更高质量的疾病管理，并不断探索“临床治愈”的可能。然而，这条路也并非一帆风顺——ALK阳性肺癌脑转移乃至脑膜转移高发的难题，始终是横亘在患者漫长生存之路上的"绊脚石"，也是医生和患者共同面对的最棘手关卡。一旦发生脑转移或脑膜转移，患者和家属往往陷入焦虑：还能不能治？还有没有机会？怎么治才对？

9月9日，北京大学肿瘤医院赵军教授在直播中，就围绕这件ALK阳性肺癌的“头”等大事，帮助大家把脑转移和脑膜转移的常见问题讲清楚、讲明白。

常见问题答疑

问：ALK阳性肺癌是脑转移的高风险人群，这是因为ALK融合本身有某些生物学特点，还是因为患者生存期显著延长后，脑转移才更容易被观察到？ALK阳性患者在初诊时和治疗过程中，脑转移的风险分别有多高？

赵军教授：ALK虽然叫钻石突变，但作为靶点，它是驱动基因。能成为靶点，说明阻断它能让肿瘤长得慢、缩小。驱动基因就像车的发动机加涡轮增压，肿瘤加上它就长得快、恶性程度高，容易脑转移甚至脑膜转移。

另一方面，现在靶向药让病人生存期延长，特别是三代药全身控制好。但脑里有个血脑屏障——它本来保护大脑免受病毒、细菌感染，可同时也挡住了部分药物，脑转移被"暴露"出来的概率就显得更高。

ALK初诊患者有20%多可能出现脑转移，整个治疗过程中将近一半病人会出现脑转移。脑转移症状影响生活质量，这也是为什么我们联合多学科专家，在2025年发布了《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南》，希望让不同地区的患者都能接受相似、对等的诊疗条件，也让基层医生提升认知。

问：ALK阳性患者出现哪些预警信号要警惕脑转移？有的患者吃完靶向药后出现头晕或走路不稳，担心是不是脑转移，怎么判断是药物副作用还是真的脑转移？哪种情况必须马上就医，哪种可以先观察？

赵军教授：常见是脑部占位导致颅内高压，出现头疼、恶心、呕吐，特别是喷射性呕吐，但症状往往是"持续存在、持续加重"的。一会儿好一会儿不好，休息后缓解，可能就没事；持续疼痛伴喷射性呕吐，要小心，及时做脑CT或脑核磁。

指南推荐增强脑核磁，因为增强和不增强差别很大，刚发现小转移灶必须增强才能看到，平扫可能什么都看不到。怀疑脑膜转移时，还要做薄层扫描。脑膜转移还有一种表现是颅神经损害：我们有12对颅神经，任何一对出了问题，比如视力下降、吞咽困难、面瘫、构音障碍，都可能是脑膜转移的信号。

脑实质占位像脑梗，但脑转移和脑梗不一样，脑梗影响功能区容易出现偏瘫，脑实质转移即使病灶很大，占位对血管影响不大，除非特别大或在功能区，才会影响肢体活动。老年人出现肢体障碍也要先排除脑血管意外，夏天喝水少、血液黏稠、活动少也可能出现，鉴别诊断复杂。最终一定要由医生判断，不要自己判断，也别自己吓自己。

问：ALK阳性患者刚开始确诊时就有脑转移，和当时没有脑转移的患者，复查增强脑核磁频率上会有区别吗？

赵军教授：不同靶向药、不同靶点，发生脑转移的时间不一样。洛拉替尼作为三代ALK抑制剂表现很好，吃7年有一半人还没进展，90%多的人脑转移也没发生，可能还能预防脑转移。

我也在观察，这些人7年一直做核磁吗？每三个月做一次，核磁还好，若是CT还要考虑辐射问题。数据显示，大概前面十几个月是高峰期。没脑转移的人吃上洛拉替尼，发生脑转移大部分在前面十几个月，过了高发阶段，后面基本很少发生。CROWN研究不光告诉我们药能带来长缓解，也给医生提出新概念：病人能活7年以上甚至10年，检查怎么做？两三年三个月一次还能坚持，7年就不容易了。感谢参加临床试验的病人坚持下来，告诉我们高发时间点。

所以吃药前一年多一定要关注脑核磁；1年多以后甚至2年、3年，没症状就不必这么频繁做检查。我的病人有时会放宽一点，概率不大，做了意义也不大。除了胸部增强CT，又多一个脑核磁增强，两项检查至少分两天；肾功能不好还老打造影剂，肺部控制良好却因造影剂导致肾功能损害，并不合适。做医生要替患者考虑，不是机械式做检查。至少两年以后风险下降，可以适当拉长检查时间。但这只是ALK，对于EGFR、其他靶点怎么样，还需要回顾更多临床试验结果。我们准备今年更新指南，针对有数据的靶点，特别是长生存问题，梳理随访问题，让患者不光活得长，也少遭罪，生活质量更好，避免过度检查带来身体损伤。

问：大家常说的靶向药入脑能力，在医学上究竟指什么？您作为执行主席发布了《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南》，目前ALK靶向药各自入脑能力怎么样？

赵军教授：入脑能力，就是药物透过血脑屏障的能力。一代克唑替尼入脑比较差，因为脑子里有P糖蛋白，它是P糖蛋白的底物，药进去了会被"泵"出来；二代明显提升，代表性的像阿来替尼，还有国产的恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克等——二代这个赛道非常"卷"，但这也是中国人的自豪：竞争多了价格就下来了，实惠的是患者，而且有人对某一种药不耐受，也还有换药的空间，否则只能扛着；到了三代，洛拉替尼的入脑能力更强。

现在新药研发的方向，一是克服耐药，二是针对脑转移——不光是ALK，EGFR领域也在朝这个方向努力，今年ASCO上也报道了强入脑新药的脑转移控制数据。我一直跟病人说，用药就像买手机，你不可能先买个一代iPhone试试、坏了再换二代——救命治病的事刻不容缓，一定要把最好的用在前面。你舍不得用，前面效果不好，把后面的药也耽误了。三代药缓解更深：一代缩10%、二代缩50%、三代可能缩70%，深度缓解会带来一个非常重要的机会——局部治疗的机会。

问：很多患者都是一线用洛拉替尼的，会想去挂您的号咨询临床试验等问题，请问有没有别的办法加号？

赵军教授：加号的问题，病人确实非常多，普通门诊半天要看四五十个。加号不是不能加，但时间非常有限，觉得对不起患者，大老远来一趟，结果三言两语就打发，这在公立医院很难解决。

一方面可以通过好大夫在线，把资料发给我，先做沟通，对病情有了解，再看是否适合来，再安排。每周门诊都会加几十个患者，量不少。为什么号留给自己加？就是怕黄牛，放得越多越容易被黄牛炒掉。

另外有北京京西肿瘤医院门诊，可能贵一些，但时间有保证，一上午只看15个病人。特别是病史长的病人，加号还没说明白时间就到了，后面没时间看片子、沟通。我们也会开放多渠道，包括好大夫在线，有时回答很晚，甚至凌晨1~2点都在回答。我们科也有很多年轻医生，可以挂年轻医生的号，让他们先看，遇到困难问题会帮忙转诊，这也是一种分级诊疗。

问：一线用洛拉替尼看有没有机会进行局部治疗，这对于用洛拉替尼的时间一般有限制吗？比如半年之内还是一年之内？

赵军教授：现在参加我们的实验，要求刚吃洛拉替尼一个月之内，没超过一个月的都可以来参加。其实还可以测洛拉替尼血药浓度，发现有些患者血药浓度超标，可以通过调整剂量减轻毒性。我们的治疗思考维度更多，不是简单开个药。有些病人看普通门诊习惯了，觉得三分钟解决，不就是吃个药吗，开药、做检查、看报告就完事。但事实上，毒性管理、什么时候做局部处理、哪些病灶可以做、哪些不可以、用什么方法做——局部治疗有手术、放疗、消融等，看病真是挺复杂的过程。

千万不要以为自己看看指南、抱着AI问问就全解决了，要真那么容易医生就歇业了。事实上AI没法替代医生，也不负责任。AI回答最后一句一定是“以上纯属AI生成，具体请听医生指导意见”。所以在负责任方面，还得找医生。

问：测血药浓度来看是否需要减量，有些患者吃靶向药因为副作用问题觉得需要减量，那减量会不会影响药物入脑能力？看测血药浓度主要是测血，对入脑能力会不会有影响？一般通过哪些检查判断颅内能不能受到控制？出现不良反应，是减量还是停药？

赵军教授：血药浓度太高，首先影响的是患者能否持续用药，而不是脑转移疗效。毒性过大可能导致停药，停药比减量更严重。我们最近在写一篇文章，严重毒性患者在血药浓度监测下减量，疗效并没有打折扣，因为监测显示达到了标准血药浓度。治疗脑转移并不要求血药浓度超标，维持在正常范围内、让患者能长期服药即可。

患者吃7年，如果天天高血脂、各种毒性，最后坚持不下来等于白费，脑子该进展还是会进展。所以不要先担心减量是否影响脑转移，没有脑转移更不必先考虑这个问题。监测调整的目标是让血药浓度达到正常范围，而不是处于低浓度。减量后可能出现浓度过低，需要再调整。

另外，有些人减量后浓度达标，但吃一段时间后，药物经肝脏代谢会诱导肝药酶，酶活性增强，类似长期饮酒后酒量变大。吃药时间长了，肝药酶解毒能力增强，有些人减量后到一定时间会出现血药浓度不足，这时可能再加回去，但加回去并不增加毒性，因为浓度仍在正常范围。

精准治疗不光要精准在靶点上，剂量也需要精准。特别老年人长期吃多种药，高血压、糖尿病、心脏病，还吃中药就更麻烦。一副汤药30味药写一篇纸，问影响不影响，确实很难回答，那些药我也不都认识，中药药典也没做过与洛拉替尼的相互作用研究，不知道影响肝药酶到什么程度，只能说最好别吃，或者要吃就监测血药浓度看影响。影响是动态变化的，就算一直保持一个剂量、没加别的药，也可能诱导肝药酶，让血药浓度下降。不监测是最简单的方法，一看够用就行，不够用加，超了减，这是科学的方法。

问：控制已有脑转移和预防新发脑转移，在治疗策略上有没有差异？尤其对于初诊没有脑转移的阳性患者，如果把入脑能力作为一线选药标准，能不能降低未来脑转移风险？

赵军教授：预防脑转移这个概念，就是洛拉替尼的数据带给我们的——7年超过90%的人没有出现脑转移进展，大家才开始思考：是不是有一种药可以预防脑转移？肿瘤有异质性，瘤子里不全是ALK，会有混杂，所以一部分病人会在一年多、一年半左右出现进展或脑转移；过了这个"坎"，剩下的多是纯ALK阳性人群，基本上就再没有脑转移发生。

预防脑转移最大的好处在心理：不用天天担心"我下个月会不会脑转移"，不用一头疼就赶紧去做核磁，晚上能睡个踏实觉。所以对初诊没有脑转移的患者，把入脑能力作为一线选药的一个重要考量，是有意义的。

问：对于一开始确诊时有脑转移的患者，但没有症状或症状很轻微，2025版脑转移指南提出先靶向后局部理念，对于无症状或症状很轻的脑转移患者，先吃入脑能力强的药观察，还是对脑转移病灶进行精准放疗？

赵军教授：以前没有好药的时候，是"哪有症状先处理哪"；现在药物对脑转移的控制率已经接近放疗了——放疗有效率能到80%～90%，药物也能做到这个数，所以"先吃药、后放疗"有了底气。

但指南强调的不是简单两句"先靶向后局部"，而是先做MDT多学科会诊——内科、放疗科、神经外科坐在一起把脉：病灶在功能区、切了可能瘫，那就内科先努力；外科觉得风险很小，也可能直接切。临床上常规操作是：一般给一个3～5天的观察时间窗，吃药后症状见好转，放疗就可以往后拖；症状加重，那赶紧放疗，甚至直接开颅。如果病灶不大但水肿明显，可以先用脱水药或贝伐珠单抗让水肿消下去；但如果病灶特别大、实性、已经压迫，那还要看ALK v1/v3变异体和基因混杂程度——v1变异体疗效一般比较好。总而言之，多学科综合评估性价比、风险，才能给患者拿出最佳方案。

问：ALK患者生存时间很长，有的患者一开始没用三代药，正在服用一代或二代靶向药，如果全身其他病灶控制很好，后来颅内新出现转移灶，这时一般是直接换三代靶向药，还是先对这几个新发脑转移病灶进行伽马刀局部处理，继续维持原方案？

赵军教授：按照NCCN、ASCO等常规指南，靶向药进展后的"寡进展"、孤立的脑进展，做局部放疗、可以不换药。但对ALK这样的病人，我认为是可以换药的——换三代药不光控制脑转移灶，对原发灶可能还有第二次缓解。

医生追求的不是"凑合着活、带瘤生存"，而是创造局部治疗的机会。现在的局部治疗手段也越来越好：放疗有了新机器（比如ZAP-X，一次能照20个病灶），手术也越来越微创，外科医生打一个孔就能做。多学科交流让内科医生更了解外科，外科医生也更懂内科——有时候外科大夫也会"放下屠刀"，说"你吃药吧，别切了"。这种互相了解，给患者带来的是实实在在的获益。

问：您领衔制定了《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑膜转移临床诊疗中国专家共识（2026版）》，针对脑膜转移的ALK阳性患者，一般在什么情况下适合做鞘内治疗？鞘内治疗用什么药？一般采取腰穿给药还是Ommaya囊给药？

赵军教授：说实话，ALK阳性脑膜转移的病人相对还比较少——三代药能进到血脑屏障很深的地方、浓度很高，所以发生的概率比较小。写脑膜转移共识而不是指南，就是因为证据还比较少，没有三期临床试验的大样本数据。

鞘内治疗里，Ommaya囊（脑室储液囊）和腰穿差别很大：Ommaya囊直接进到脑室，脑脊液从上往下循环，能作用到整个脑脊膜；腰穿打上去浓度有限，有的病人有粘连，药物根本"上不去"，效果就差。而且每次腰穿后要平卧4～6小时，很痛苦，反复穿刺造成的损伤和粘连也会影响后续治疗。

从技术上讲，放Ommaya囊对神经外科医生来说难度不大，就跟深静脉置管似的，很快。鞘内打药现在有甲氨蝶呤，培美曲塞也写进了共识，但都是一期、二期研究，临床使用时间不长，打药的剂量和频率（一周一次还是几周一次）也不统一，还需要更多研究。

鞘内治疗主要解决的是颅内高压——那种头疼呕吐很厉害的病人；如果是结节型的、或者颅神经损害型的脑膜转移，往脑脊液里撒药"泡不到根"，效果不会太好。症状很重的时候，局部的放疗、脑室引流、腹腔分流这些减轻颅内压的办法同样重要。到底怎么做，还是要多学科会诊，不是看着指南那几行字就能对号入座。

问：患者是肺腺癌ⅢC期ROS1融合，2025年3月确诊时开始服安奈克替尼，因为副作用转氨酶升高到960，进行保肝治疗，后转服瑞普替尼。目前头重、脚无力，病情稳定。请问：如果瑞普替尼耐药以后，后续治疗方案还有哪些？ROS1的三代药现在研制情况怎么样？刚开始医生说是不可切除手术，现在肿瘤影像呈现缩小的条片状，还有手术机会吗？

赵军教授：既然残留病灶很少，可以考虑"主动出击"做局部处理，具体怎么做、用什么方法，还是要多学科把脉。至于耐药以后怎么办，要看进展模式：如果是局部进展，做局部处理、可以继续吃药；如果是多数进展，那需要再做活检——ROS1耐药后比较复杂，可能出现ROS1点突变，也可能出现旁路激活，得搞清楚到底是怎么回事。新一代药物现在多数还只能通过临床试验获得，不可及也买不到，而且如果已经脑转移，多数临床试验还会把人排除在外，所以化疗这些传统手段依然是重要的兜底。

结束语

赵军教授最后总结道，脑转移确实是威胁患者生活质量、甚至危及生命的重要转移部位，但随着新药层出不穷，我们看到了长生存、甚至预防脑转移的可能。既然有了好的生存，怎样合理安排检查、让患者少遭罪，也是我们指南编写者在替大家着想的事。刚确诊就像拿到一套毛坯房，最重要的是找一个好的"规划师"，把先用什么、后用什么、怎么组合规划好；等房子装修完了再翻修，就棘手得多。所以特别希望患者朋友在刚确诊时，多多咨询、多多听取不同意见，让第一步先迈对——这是整个治疗里最重要的一步。同时也提醒大家：科普能帮你理解疾病，但看病时一定要听医生的——医生是对你的疾病做针对性治疗的人，不要盲目对号入座、张冠李戴，否则会贻误时机。