重度抑郁障碍（ MDD ） 作为一种高发且危害严重的精神类疾病 ，现有抗抑郁治疗仍面临起效慢、疗效不稳定与完全缓解率低的瓶颈。自噬是维持神经元稳态与突触功能的关键清除系统，临床研究已在抑郁症患者的外周血与脑样本中观察到多种自噬相关 蛋白 的异常，多种抗抑郁药物亦被报道通过激活自噬发挥作用。 ULK1 位于 AMPK 与 mTORC1 通路的交汇处，作为自噬启动的关键激酶发挥作用。然而，其功能失调是否特异性地参与抑郁症的发生，以及它是否具备成为新型抗抑郁靶点的潜力，目前尚不明确。
近日，暨南大学 林嵩、陈国兵、任超然 团队联合挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院 Evandro Fei Fang （方飞） 团队，在 Brain 期刊 在线发表 题为 ULK1 inhibits depressive behaviours by reversing RYR2-mediated hyperactivity in lateral habenula 的研究论文 。该研究揭示了 外侧缰核（ LHb ）谷氨酸能神经元中 ULK1 调控抑郁样行为的神经机制，为理解抑郁症发生机制提供了新思路，也为抑郁干预确定了潜在新靶点。
研究首先 利用 挪威抑郁症患者及抑郁模型小鼠的血清样本，发现ULK1 与抑郁风险相关。 在动物实验中， ULK1缺陷小鼠 表现出 明显的 抑郁样行为 。 为 明确 关键脑区，团队 检测 了 LHb 、海马、内侧前额叶皮层（ mPFC ）与中缝背核中 ULK1 及其活化形式的表达， 结果显示易感小鼠 LHb 、 mPFC 和海马中 ULK1 表达发生不同程度改变；进一步的分区敲低筛选表明 ， 仅 LHb 内 ULK1 缺失足以诱发小鼠产生抑郁样行为。 在 细胞 水平上 ， ULK1 下调选择性发生于 LHb 谷氨酸能神经元而非胶质细胞，在该群神经元中敲低 ULK1 可重现抑郁样表型；反之， LHb 内过表达 ULK1 ， 或给予 ULK1 激动剂（局部或全身给药），可分别降低抑郁易感性 ， 或逆转 小鼠 应激诱导的抑郁样行为。
为解析下游机制，团队对 ULK1 敲低的 LHb 组织进行转录组测序，发现差异基因显著富集于钙离子转运通路，其中编码内质网 钙释放通道的 Ryr2 上调最为突出，并经分选该群神经元验证了其细胞特异性；药理性抑制 Ryr2 或敲低 Ryr2 均可逆转抑郁样行为。据此，研究提出了一个可能的工作模型：在 LHb 谷氨酸能神经元中， ULK1 下调伴随 Ryr2 上调，导致突触前钙活动增强、突触前谷氨酸释放增加，进而促使 LHb 神经元活动异常升高，最终与抑郁样行为的发生相关联。
综上所述， 该研究在脑区与细胞类型层面为 ULK1 缺失参与抑郁样行为发生提供了 可能的因果性证据，为理解抑郁症的分子与环路基础提供了一个新的切入角度。由于 ULK1 及其下 游 Ryr2 均可被小分子化合物调控，这一信号轴或可作为抗抑郁干预的潜在靶点。
暨南大学 林嵩 副教授、 挪威奥斯陆大学和 阿克什胡斯大学医院 方飞 教授、 暨南大学 陈国兵 教授 以及暨南大学 任超然 研究员为该论文共同通讯作者。暨南大学 博士后 王平洁 、本科生 童筱含 、 刘赟 老 师和硕士研究生 何室霖 为论文的共同第一作者。该工作还得到了暨南大学 黄鲁 研究员、 陶倩 教授、 黄晓丹 副研究员、 罗钧洪 教授、 李宇超 研究员、 何素 老师 ；南方医科大学 孙向东 教授；山东第一医科大学 张继春 教授 的宝贵支持
原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awag298
制版人：十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
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