肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫细胞，具有高度异质性和可塑性。传统观念认为，TME可将TAM驯化为M2样促肿瘤表型，并伴随组蛋白乙酰化下降和染色质可及性降低，从而限制免疫治疗。ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）可将柠檬酸转化为乙酰辅酶A（Ac-CoA），为组蛋白乙酰化提供底物；但巨噬细胞中核ACLY积累的诱导因素及其在TAM表观遗传重编程中的作用尚不清楚。脂肪酸代谢是否以及如何通过蛋白质棕榈酰化连接代谢与表观遗传，是巨噬细胞免疫治疗领域亟待回答的问题。
近日，空军军医大学赵俊龙/秦鸿雁/刘雷团队在Cell Reports杂志上以长文形式发表了题为ACLY palmitoylation reprograms macrophages histone acetylation rewiring to repress hepatocellular carcinoma的研究论文。该研究发现，饱和脂肪酸（sFA）尤其是棕榈酸（PA）通过介导ACLY C893棕榈酰化，维持ACLY四聚体稳定性并促进其核内积累，进而增强抗肿瘤相关基因的组蛋白乙酰化，重塑TAM功能并抑制肝癌进展。Graphical abstract概括了该研究的三个层次：膳食sFA通过调控TME对HCC患者有益；PA介导的ACLY棕榈酰化诱导TAM表观遗传重编程；PA饮食增强基于巨噬细胞的免疫治疗疗效。
研究首先从临床样本出发，发现HCC患者血清中游离脂肪酸升高，但sFA降低、不饱和脂肪酸（usFA）升高。单细胞测序显示，脂肪酸摄取特征主要富集于单核吞噬细胞，且SCD在肝炎—肝硬化—HCC进程中升高。TAM中SCD表达升高、sFA减少，而癌旁巨噬细胞中sFA更丰富。髓系特异性 Scd1 敲除可导致PA积累，显著抑制原位肝癌和转移性肝癌进展，延长荷瘤小鼠生存，并重塑TME：M1样TAM和CD8⁺ T细胞增加，PMN-MDSC和B细胞减少。
机制上，作者通过点击化学、棕榈酰化蛋白组和位点突变发现，ACLY的C893是主要棕榈酰化位点。PA介导的ACLY C893棕榈酰化并不改变Ser455磷酸化或细胞核转位，而是维持ACLY四聚体稳定性，阻碍CUL3-KLHL25 E3泛素连接酶复合物识别，从而减少ACLY泛素化降解，增加核内ACLY和Ac-CoA水平，提升H3K27ac。C893S突变则消除PA诱导的ACLY核积累、M1极化和吞噬能力增强。分子动力学模拟进一步显示，C893棕榈酰化使ACLY四聚体更刚性、热稳定性更高，并削弱KLHL25结合。
在表观遗传层面，CUT&Tag结果显示，Scd1 敲除巨噬细胞中H3K4me1和H3K27ac全局升高，2036个增强子峰被两者共同标记，关联1596个潜在靶基因，富集于免疫系统、炎症反应、细胞因子信号等通路。GATA1、IRF、RBP-J、SOX18等炎症相关转录因子motif显著富集；这些增强子驱动的靶基因在 Scd1 敲除巨噬细胞中上调，其转录因子签名还可预测HCC患者更长生存。CRISPR敲除上述五个转录因子后，Scd1 缺失诱导的巨噬细胞极化和杀瘤能力明显减弱，证明该增强子—转录因子网络是功能重编程的关键环节。
治疗转化方面，研究团队在原位HCC模型中证明，PA饮食联合SCD1敲除巨噬细胞过继回输可抑制肿瘤生长、延长生存；与anti-PD-1联用后效果进一步增强，并重塑免疫微环境。在anti-PD-1耐药的人HCC患者来源肿瘤碎片（PDTF）模型中，PA联合人巨噬细胞可促进单核细胞成熟、TAM向M1样极化，减少M2样TAM和粒细胞，增强T细胞激活并降低耗竭。为避免全身补充PA带来的代谢负担和心血管风险，团队进一步构建了M2pep修饰的TAM靶向脂质纳米颗粒，共递送PA和shSCD1（ML-PS）。ML-PS可在体内靶向TAM，降低SCD1、增加PA和Ac-CoA，诱导M1样极化，减少PMN-MDSC，增强CD8⁺ T细胞，显著抑制HCC进展。
综上，该研究提出了“sFA/PA-ACLY C893棕榈酰化-ACLY四聚体稳定-核内Ac-CoA-组蛋白乙酰化增强子重编程-TAM抗肿瘤极化”的完整轴心，桥接了脂肪酸代谢与巨噬细胞表观遗传调控，为肝癌巨噬细胞免疫治疗提供了新靶点和可转化策略。未来，PA饮食联合巨噬细胞治疗的临床安全性和有效性仍需验证，其他棕榈酰化蛋白及增强子因果作用也值得进一步研究。
空军军医大学基础医学院赵俊龙教授、秦鸿雁教授和西京医院刘雷副主任医师为共同通讯作者，赵俊龙、谢东坤、司静文、樊帆、高春辰为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117922
制版人：十一
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