来源：生物探索
肺癌常被首先与吸烟联系在一起，但临床上始终存在另一类值得关注的人群：从不吸烟，为什么仍然会发生肺癌？
近日，《Science》的研究报道“Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk”，研究借助超过1000万名23andMe参与者的基因数据，在超过330万人的病例-对照分析中，对一个极其罕见的胚系变异：EGFR T790M，进行了迄今规模最大的系统评估。结果不仅给出了它与肺癌之间的关联强度，还把问题进一步延伸到了吸烟、多基因风险、家系遗传、祖源以及200多年前的一次人群奠基效应。
这项研究最有意思的地方，或许并不只是一个“25倍”的数字，而是它展示了：一个低频、晚发、高效应的遗传变异，如何同时连接分子肿瘤学、遗传流行病学和人群历史。
约1.6万人中才有1名携带者，它为什么值得如此大规模地追踪？
EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体）并不是肺癌研究中的陌生基因。肺腺癌中常见的EGFR exon 19 deletion和L858R等体细胞激活变异，早已成为精准治疗的重要分子靶点。
但胚系EGFR T790M（germline EGFR T790M）是另一回事。
胚系变异意味着它存在于个体出生时的基因组中，可以在家系中遗传。早在2005年，研究人员就在一个多发肺腺癌家系中发现了胚系T790M。此后的家系研究提示，它可能是一种高风险肺癌易感变异，但由于携带者实在太少，过去很难准确回答一个最基本的问题：
携带它的人，肺癌风险究竟增加多少？
这次研究首先从10,162,685名23andMe研究参与者中找到了641名T790M携带者，总体携带频率约为0.00631%，也就是大约每15,850人中1人。携带者中58.0%为女性，67.4%报告从未吸烟；肺癌携带者的诊断年龄中位数为59.5岁，而非携带者为65岁。
真正用于主要肺癌关联分析的是3,372,531名具有肺癌表型和吸烟信息的欧洲祖源参与者，其中包括9,799名肺癌患者和3,362,732名对照。
在校正年龄、性别、祖源主成分、基因分型平台以及吸烟状态之后，研究得到：
EGFR T790M与肺癌的OR为25.18
95% CI：13.50～46.78；P=1.9×10⁻²⁴
这是一个非常大的效应值。
但这里需要特别注意：
“25倍”不是“25倍终身患癌概率”
OR（odds ratio，优势比）很容易在传播中被简化成“患癌风险增加25倍”，但严格来说，两者并不能直接画等号。
这项研究得到的是病例-对照框架下的关联优势比，而不是“一个携带者从出生到死亡有多大概率发生肺癌”的终身绝对风险（lifetime absolute risk）。
换句话说，OR=25.18说明携带T790M与肺癌之间存在非常强的统计学关联，但不能据此直接告诉一名30岁的携带者：“你未来有多少百分比会得肺癌。”
过去一些小型家系研究曾估计约55%的携带者发生肺癌，约60%的未患肺癌携带者存在肺结节，但这些数据来自经过临床选择的家系，不能简单代表一般人群。也正因此，这篇Science研究解决了“关联强度”的问题，却没有完全解决“年龄相关外显率（age-specific penetrance）”的问题。
高OR不等于已经知道了精确的终身患癌概率。
一个看似反常的结果：从不吸烟的人，T790M效应反而更大
研究进一步按照吸烟史分层。
对于从不吸烟者（never-smokers），T790M对应的OR达到：
61.70，95% CI 28.90～131.73。
而在曾经吸烟者（ever-smokers）中，OR为：
10.59，95% CI 2.39～47.08。
T790M与吸烟状态的交互作用也达到统计学显著水平，P=0.007。
看到这里，很容易产生一个错误结论：
“难道吸烟反而削弱了T790M的危害？”
不是。
该研究专门强调，绝不能把这个结果解释成吸烟对T790M携带者具有保护作用。
原因在于这里比较的是相对效应（relative effect）。从不吸烟人群本身的肺癌基线风险较低，因此一个高效应遗传变异出现后，相对于低基线所形成的OR会更大；吸烟人群的基础肺癌风险已经升高，因此同一个遗传效应在相对尺度上可能表现得较小。
相对风险变小，不代表绝对风险下降。
这么罕见的变异，怎么排除只是一次统计巧合？
超罕见变异研究最容易受到质疑的一点，是人群结构（population structure）和地理混杂（geographic confounding）。
假设一个变异主要集中在美国某个地区，而这个地区因为环境、医疗资源或生活方式等原因肺癌发生率也更高，那么即便基因本身没有作用，也可能观察到表面关联。
研究人员因此没有停留在一次Logistic回归。
他们加入居住州、当地肺癌患病情况、家庭收入和祖源等变量重新分析；使用REGENIE等方法处理罕见变异和病例-对照比例不平衡；还排除了美国南部及阿巴拉契亚地区的参与者重复分析。主要结果依然保持一致。
更有说服力的是家系数据。
研究分析了41个多代家系中的1,145人。在15个同时存在肺癌状态和T790M状态差异的同胞家系中，条件Logistic回归得到P=1.15×10⁻⁵；在24对肺癌状态不一致的同胞中，T790M明显更多出现在患癌者一侧，P=1.19×10⁻⁷。
研究人员还分析了16名患肺癌、且父母中至少有一名T790M携带者的非先证者后代——16人全部遗传了T790M等位基因，P=3.05×10⁻⁵。
家系内比较的价值在于，兄弟姐妹共享大量家庭环境和祖源背景，因此可以在很大程度上减少一般人群关联分析中的结构性混杂。
换句话说，这项研究的核心结论并不是建立在一个统计模型上，而是得到了人群分析、独立队列、家系遗传和单倍型分析等多条证据的支持。
它似乎“很偏科”：关联集中在肺癌
癌症易感基因往往让人担心：它是不是同时增加多种肿瘤风险？
研究人员一次性分析了18种癌症。
结果非常集中。
T790M与肺癌的关联依然显著，OR为22.69；但在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤、黑色素瘤等其余17种癌症中，都没有发现达到多重检验校正标准的显著关联。研究还分析了慢性支气管炎、慢阻肺、间质性肺病等12种主要非肿瘤性肺部疾病以及另外41种呼吸系统相关表型，同样没有发现显著关联。
这让T790M呈现出一种颇为少见的特征：
效应很强，但表型相对集中于肺癌。
不过，“没有发现显著关联”与“已经证明完全没有影响”仍然不是同一件事。T790M本身非常罕见，对于更低频疾病，统计效能可能不足。
因此，更准确的说法应当是：
目前的大规模数据支持T790M是一种以肺癌为主要表型的遗传易感变异。
单个高效应变异，与“多基因风险”其实是两套逻辑
今天谈复杂疾病遗传风险，经常会提到多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）。
PRS的逻辑，是把成百上千甚至更多个效应很小的常见变异叠加起来，估计一个人的总体遗传易感性。
该研究把T790M和三种肺癌PRS放进了同一个分析框架。
PRS本身确实与肺癌有关：每升高1个标准差，肺癌PRS对应OR约1.20，肺腺癌PRS约1.21。但三种PRS与T790M之间均没有发现显著交互作用；其中肺癌PRS的交互作用P值为0.936。
也就是说，在这批数据中，T790M带来的强效应并没有因为一个人的总体多基因风险高低而出现明显改变。
这提示我们，未来的遗传风险评估可能不能只选一种思路。
一种是寻找大量常见、小效应位点，把它们汇总成PRS；另一种则是识别极少见、但单个位点效应非常大的高风险变异。
人群风险可能由“许多小效应”与“少数大效应”共同组成。
更意外的是：一段DNA记录下了200多年前的人口迁徙
如果该研究到这里结束，它已经是一篇很完整的肿瘤遗传学研究。
但研究人员又追问了一个问题：
为什么这个罕见变异在美国并不是均匀分布的？
在641名携带者中，能够分配到近期遗传祖源群体的人里，72.45%属于American Southern Colonial ancestry；从更广义的祖源构成看，80.5%的携带者以British & Irish ancestry为主要成分。
总体来看，美国人群的携带频率约为1/8,920。
但到了美国东南部部分地区，数字迅速上升。在阿拉巴马、密西西比和田纳西等高富集地区，携带频率达到约1/2,078；该研究进一步指出，在某些更具体的人群中甚至可以达到约1/1,692。
通过同祖片段（identity by descent，IBD）、单倍型（haplotype）和最近共同祖先时间（time to the most recent common ancestor，TMRCA）分析，研究人员把这次扩增定位到了美国南阿巴拉契亚地区。
Southern Colonial携带者的平均TMRCA约为1799±12年。
携带者还共享一段此前未报道的、长约11.76 cM、26.3 Mb的T790M相关单倍型。
数据因此支持这样一个人口遗传学模型：
T790M可能最初以极低频率存在于欧洲、尤其是British & Irish相关祖源人群中；随着18世纪的移民进入北美，随后在南阿巴拉契亚相对隔离的人群中经历奠基效应（founder effect）和遗传漂变（genetic drift），使一个原本极罕见的变异在局部地区逐渐富集。
这里还有一个值得思考的问题：
如果T790M显著增加肺癌风险，为什么没有被自然选择迅速清除？
一个可能原因是，它相关肺癌的中位诊断年龄接近60岁，通常已经晚于主要生育年龄。对繁殖成功率的影响因此可能有限，一个有害的晚发变异完全可能在奠基效应和遗传漂变作用下持续存在，甚至在人群中局部扩增。
胚系T790M并不一定直接“制造”癌症，它可能是在等待第二次EGFR事件
从分子机制看，T790M还有一个很有意思的特点。
与EGFR exon 19 deletion或L858R等经典强激活变异相比，胚系T790M的致癌信号相对较弱，因此可以在个体发育过程中被耐受。
该研究结合既往研究提出了一种多步骤肿瘤发生模型（multistep tumorigenesis model）：
胚系T790M首先让肺上皮细胞处在一种更容易发生克隆扩增的易感状态；随后，部分细胞又获得了一个体细胞EGFR激活变异，而且常常与T790M位于同一条染色体上，即in cis。两者共同增强EGFR信号，最终推动肺腺癌形成。
这也帮助解释一个现象：
为什么同一家系中的T790M携带者，并不是每个人都会在相同年龄发生肺癌？
因为胚系风险可能只是第一步，后续仍然需要体细胞事件、年龄以及环境暴露等因素共同参与。
因此，T790M更适合被理解为一种强效遗传易感背景，而不是一个携带后必然发病的“命运开关”。
对中国和东亚人群而言，该研究还有一个容易被忽略的信息
该研究中的T790M富集现象具有很强的祖源和地理特征，因此不能把美国南部的数据直接套用到东亚人群。
在623,277名具有至少25%东亚遗传祖源的23andMe参与者中，研究只观察到不超过5名T790M携带者，对应携带频率约为1.6～8.0×10⁻⁶。
而且这些携带者都存在欧洲祖源混合，T790M所在单倍型也被判断为欧洲来源。研究人员因此认为，这些病例更可能来自历史上的祖源混合，而不是T790M在东亚人群中独立产生。
这意味着，对于中国人群而言，该研究最值得借鉴的未必是“应该普遍筛查T790M”，而是它提供了一套值得参考的方法：
对于罕见、高效应遗传变异，疾病风险必须和祖源、地理结构、家系信息以及人群历史一起解释。
比“25倍”更重要的，是接下来该怎样管理这些携带者
目前这项研究并不支持在人群中普遍开展EGFR T790M筛查。
研究人员更倾向于关注特定高风险线索，例如肺癌家族史、多灶性肺癌、多个肺结节，以及具有美国东南部相关祖源的人群，并进一步探索针对携带者的遗传检测和CT筛查策略。相关前瞻性研究已经在进行中。
原因也很明确：这项研究虽然规模巨大，却仍有明显局限。
23andMe参与者并不是一般人群的随机样本，他们整体更年轻、女性比例更高、社会经济水平较高，同时吸烟比例较低；肺癌诊断和吸烟信息主要来自自我报告。虽然在19,047名具有电子健康记录（electronic health record，EHR）数据的参与者中，自报肺癌的特异度达到99.98%，但仍存在一定误分类可能。
更关键的是，携带者的年龄相关绝对风险和外显率仍需要前瞻性队列进一步确定。
因此，该研究并没有把关于EGFR T790M的问题全部解决。
它做成了一件更基础、也更重要的事情：
过去，我们知道一些家系中存在T790M；现在，在数百万人规模的数据中，我们第一次能够较清楚地看到这个罕见变异与肺癌之间的关联强度、家系共分离特征、多基因背景关系以及它在人群中传播的历史。
而它留下的下一个问题，则更接近临床：
当我们能够识别一个没有症状、却携带高效应肺癌易感变异的人时，应该从几岁开始筛查？多久做一次CT？哪些携带者最可能获益？又怎样在发现风险的同时避免过度检查？
对遗传医学而言，发现风险往往只是第一步。
如何把这种风险转化为经过验证、收益大于伤害的预防策略，才是下一阶段真正需要回答的问题。
参考文献
LoPiccolo J, Micheletti S, Shi J, Wang W, Saini S, Lin KH, Xu W, Fontanillas P; 23andMe Research Team3‡; Koeller DR, Yatzus H, Williamson VG, Avila JA, Liautaud RB, Fields ND, Harper A, Kotait V, Izzo E, Ciupek A, Granville CA, Collins RL, Garber JE, Christiani DC, Aslibekyan S, Granka JM, Gusev A, Jänne PA, Auton A, Bell RK, Bond KK, Cochinwala Z, Das S, de Brito K, DelloRusso E, Eijsbouts C, Elson SL, German C, Granka JM, Hicks B, Hinds DA, Jabal R, Khan A, Kmiecik MJ, Kwong A, Liang Y, Lin KH, McIntyre MH, Saini S, Shastri AJ, Shi J, Shringarpure S, Su QJ, Tran V, Tung JY, Weldon CH, Xu W. Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk. Science. 2026 Sep 17;393(6817):eaec0473. doi: 10.1126/science.aec0473. Epub 2026 Sep 17. PMID: 42752144.
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