STTT | 孙强/黄红艳/马骊团队揭示肝癌ROS缓冲与索拉非尼耐药新机制|孙强|新适应症|索拉非尼|红细胞|肝癌|肿瘤|马骊|黄红艳

活性氧（ reactive oxygen species ， ROS ）是肿瘤细胞生存中的一把“双刃剑”。适度升高的 ROS 参与增殖、代谢重塑和恶性信号转导；一旦超过细胞耐受阈值，又会造成氧化损伤并触发细胞死亡【1-3】。因此，实体瘤既需要利用 ROS ，又必须防止其失控。 NRF2 及其下游抗氧化网络是目前研究最深入的防御体系，但持续缺氧、代谢紊乱和药物治疗带来的氧化压力是否都可以通过 NRF2 系统来缓解，肿瘤细胞是否还拥有其他尚未被认识的 ROS 缓冲机制【3】，仍有待探索。

血红蛋白为这一问题提供了一个出人意料的切入点。早期研究已在巨噬细胞、血管内皮细胞和肾小球系膜细胞等非红细胞中检测到血红蛋白【3-5】。 2023 年，孙强与合作团队在 Nature 发表的研究发现，血红蛋白在软骨细胞中大量表达，并通过液 - 液相分离形成血红蛋白小体（ hemoglobin body ， Hedy ），作为氧气储库在无血管软骨组织中储存和释放氧气，促进软骨的缺氧适应和维持期生长发育【6】。这一发现提示，红细胞外血红蛋白可能具有组织特异性的调控和功能。在肿瘤等病理环境中，血红蛋白是否会被重新调控，并承担不同于供氧的其他功能呢？

近日，军事科学院军事医学研究院孙强研究员团队、首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳教授团队、南方医科大学马骊教授团队及意大利罗马第二大学GerryMelino教授团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为HIF1α-KLF4 signaling dictates extra-erythrocyte expression of hemoglobin conferringsorafenibresistance in hepatocellular carcinoma的研究论文。研究发现，肝细胞癌（ HCC ）可在缺氧环境中通过HIF-1α-KLF4转录轴异位表达血红蛋白，高效清除ROS、保护细胞免于凋亡，从而促进肝癌细胞对索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物的耐药。

研究首先通过 TCGA 队列发现， ROS 相关通路活化与 HCC 不良预后相关。进一步的网络分析将“血红素结合”指向与 ROS 密切相关的功能模块，并在 ROS 通路高激活的肿瘤组织中观察到 HBA 和 HBB 表达升高。考虑到肝癌组织中存在红细胞，团队进一步结合单细胞 RNA 测序、拷贝数变异分析和多重组织染色，证实血红蛋白主要表达于部分恶性肝癌细胞，而非来源于红细胞污染。由此，研究确认肝癌细胞本身能够启动非经典血红蛋白表达程序。

进一步研究发现，低氧可以诱导血红蛋白表达。通过遗传调控验证，缺氧诱导的血红蛋白表达主要依赖于 HIF-1α ，而非 HIF-2α 。但 HIF-1α 并不直接结合 HBB 基因调控区域，而是通过激活 KLF4 ，再由 KLF4 直接结合血红蛋白基因调控区域并促进其转录，由此建立 “ 低氧 -H - IF1-KLF4- 血红蛋白 ” 调控轴。该机制既区别于红细胞中经典的 HIF-1-EPO 通路，也不同于软骨细胞中的 KDM5A-KLF1 信号轴，而是一种新的表达调控机制，体现了红细胞外血红蛋白表达调控的组织特异性。

功能上，敲低 HBA 或 HBB 可导致肝癌细胞内 ROS 积累，并在低氧条件下进一步增强；过表达血红蛋白则降低 ROS 水平。这提示肝癌细胞中的血红蛋白并非主要承担携氧功能。同时，血红蛋白缺失促进 caspase 依赖性凋亡，而 ROS 清除剂可部分挽救该表型。这表明，肝癌细胞中的血红蛋白作为氧化还原缓冲因子，被肿瘤细胞劫持，避免 ROS 超过致死阈值，从而免于凋亡。

最后，索拉非尼治疗队列分析显示，治疗响应较差的患者肿瘤中 HB 表达较高，提示血红蛋白可能影响肿瘤对索拉非尼的敏感性。敲低血红蛋白可降低索拉非尼和仑伐替尼的 IC₅₀ ，增强药物诱导的 ROS 积累和细胞凋亡。这种协同增敏效应在体内实验中也得到验证：在皮下和原位移植瘤模型中，敲低血红蛋白可显著增强索拉非尼的肿瘤抑制作用。

从 2023 年的《 Nature 》工作到此次 STTT 研究，两项工作共同揭示了一个值得关注的生物学原则：经典蛋白一旦进入不同细胞环境，可以被新的转录网络重新调用，并获得不同于传统定义的生物学功能。在软骨细胞中，血红蛋白形成 Hedy ，服务于氧气储存和缺氧适应；在肝癌细胞中，血红蛋白则成为 ROS 清除器，服务于氧化应激耐受和药物逃逸。同一种蛋白分别维持氧稳态和氧化还原稳态，反映出非红细胞血红蛋白显著的功能重塑能力。本研究建立了“ HIF-1 α -KLF4- 血红蛋白 -ROS 清除 - 药物耐受”的完整机制链条，拓展了对血红蛋白非经典功能的认识，也为理解肿瘤如何在缺氧和治疗压力下维持生存提供了新的视角和潜在干预靶点。

本文共同第一作者为军事科学院军事医学研究院张波博士后，南方医科大学刘飞昌博士，中国医学科学院肿瘤医院高欣悦博士，以及军事科学院军事医学研究院朱一超博士。军事科学院军事医学研究院孙强研究员、首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳教授、南方医科大学马骊教授和意大利罗马第二大学 Gerry Melino 教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-026-02971-3

制版人：十一

参考文献

[1] HAYES J D, DINKOVA-KOSTOVA A T, TEW K D. Oxidative stress in cancer[ J].Cancer Cell, 2020, 38(2): 167-197.

[2] HECHT F, ZOCCHI M, ALIMOHAMMADI F, et al. Regulation of antioxidants in cancer[ J].Molecular Cell, 2024, 84(1): 23-33.

[3] ZHANG D D . Thirty years of NRF2: advances and therapeutic challenges[ J].Nature Reviews Drug Discovery, 2025, 24(6): 421-444.

[4] LIU L, ZENG M, STAMLER J S. Hemoglobin induction in mouse m acrophages[ J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1999, 96(12): 6643-6647.

[5] STRAUB A C, LOHMAN A W, BILLAUD M, et al. Endothelial cell expression of haemoglobin α regulates nitric oxide signalling [ J].Nature, 2012, 491(7424): 473-477.

[6] ZHANG F, ZHANG B, WANG Y, et al. An extra-erythrocyte role of haemoglobin body in chondrocyte hypoxia adaption[ J].Nature, 2023, 622(7984): 834-841.

[7] LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced h epatocellular carcinoma[ J].New England Journal of Medicine, 2008, 359(4): 378-390.

[8] XIA S, PAN Y, LIANG Y, et al. The microenvironmental and metabolic aspects of sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma[ J].EBioMedicine, 2020, 51: 102610.

[9] W U F Q, FANG T, YU L X, et al. ADRB2 signaling promotes HCC progression and sorafenib resistance by inhibiting autophagic degradation of HIF1α[J].Journal of Hepatology, 2016, 65(2): 314-324.

学术合作组织

（*排名不分先后）