导语
“逃离平面”策略在药物化学中持续受到关注。双环[1.1.1]戊烷（BCP）和双环[3.1.1]庚烷（BCHep）分别是对位和间位取代苯环的三维生物电子等排体。将杂原子（氧、氮）引入这些骨架可以改善药物分子的水溶性，尤其在BCHep体系中效果更显著。然而，此前这类骨架的合成主要依赖双环[1.1.0]丁烷与1,3-偶极子的环加成，步骤较长。陕西师范大学薛东/董建洋团队基于前期研究的工作基础（Chem. Sci.2025, 16, 12189–12195. Chem. Sci.2025,16, 4654; Sci. China. Chem.2024, 67, 3389; Green. Chem.2024, 26, 5531; Org. Lett.2025, 27, 3571; Org. Lett.2024, 26, 6230; Org. Lett.2024, 26, 7026; Org. Lett.2024, 26, 9276; Org. Lett.2024, 26, 9311;），成功开发了一种实用、高效的方法，合成了3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并以此为基础建立了一系列自由基开环转化，用于构建桥头二取代的3-氧/氮杂双环[3.1.1]庚烷，实现了其多样性衍生转化。这类骨架被设计为间位取代苯环的饱和生物电子等排体，为优化药物分子提供了全新工具箱。相关研究成果发表于Nat. Commun.,2026, 10.1038/s41467-026-76235-7。
背景
作者从商业可获得的氧杂环丁烷1出发。先与丙二酸二乙酯在NaH/DMF条件下反应，以87%收率得到螺环二酯2；经LiAlH₄还原、BF₃·Et₂O环化，再以Bu₄NRuO₄/NMO氧化，三步一锅得到3-氧杂BCHep-1,5-二羧酸3，收率23%。随后以DIH为碘源进行脱羧上碘，得到关键中间体1,5-二碘-3-氧杂BCHep4。4与1.4当量苯基锂反应，经过滤浓缩，即得3-氧杂[3.1.1]螺桨烷5，收率80–90%，规模超过10 mmol。5的二丁醚溶液在-20°C惰性气氛下可以存放数月无明显分解；且在加热至50°C的条件下5小时没有明显的分解。
同氧杂螺桨烷类似，氮杂螺桨烷以商业可获得的1和2-氰基乙酸叔丁酯为原料在K₂CO₃/DMF，90℃条件下反应，以76%收率得到6；随后用NaBH₄/CoCl₂还原氰基，然后用Ts基团保护氮，随后用25%的K₂CO₃溶液关环得到3-氮杂BCHep7，收率75%。7经Swern氧化、进一步氧化为酸8（78%），再通过脱羧上碘得到碘化物9（73%）。酯水解后二次碘脱羧，得到1,5-二碘-3-氮杂BCHep10。10与1.4当量甲基锂反应，经过滤浓缩，以85–95%收率得到3-氮杂[3.1.1]螺桨烷11，该化合物为白色固体，在-20°C条件下可稳定存放数月。
图1. 氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的合成
概述
作者系统考察了5和11与各种烷基卤化物及杂芳基碘d化物的可见光诱导自由基开环反应（图2）。标准条件为：Ir(ppy)₃（2.5 mol%）、蓝光照射、ᵗBuCN（0.1 M）、室温12小时。该条件可高效地将多种烷基C–I键加成到丙烷上，得到一系列3-氧/氮杂BCHep产物。α-碘代羰基化合物（12–15）、α-取代碘代乙酸酯（16、17，84%和61%）、2-碘-1,1,1-三氟乙烷（18、19，68%和79%）均可参与反应。未活化的伯烷基碘（20–23）、卤代甲烷（26–28）、全氟烷基碘（29–31）以及苄基碘（32）也能以中等至良好收率得到相应产物。作者还合成了药物相关的半乳糖吡喃糖衍生物33（66%）。未活化的仲烷基碘也可反应，得到34–38，收率中等。杂芳基碘化，比如：2-碘吡啶（39–43）、2-碘喹啉（44–46）、1-碘异喹啉（47）均适用。特别值得注意的是，2-溴-6-碘吡啶可以选择性开环，得到产物42。缺电子的2-碘嘧啶（48–50）和2-碘吡嗪（51、52）也是合适的底物。溴代氯甲烷同样可以反应，分别以68%和88%收率得到53和54。
图2. 氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的自由基开环反应
此外作者对3-氧杂[3.1.1]螺桨烷的反应性进行了考察（图3），与全碳[1.1.1]螺桨烷和[3.1.1]螺桨烷反应性相似，氢硫醇化得到55（73%），硒醚化在室温下得到56（77%）。此外，3-氧杂[3.1.1]螺桨烷可在无引发剂条件下插入N-碘吡唑的N–I键，得到57（43%）；与磺酰硫代酸酯加成则顺利得到58（91%）。
图3. 3-氧杂[3.1.1]螺桨烷的衍生转化
作者将若干代表性3-氧杂BCHep转化为药物化学中有用的砌块（图4）。新戊酸酯20水解得到伯醇59（83%），再经Mitsunobu反应与4-氯苯酚偶联得到芳醚60（62%）。Dess-Martin氧化得到醛61（75%），该中间体可进一步进行还原胺化（62，65%）、Ohira–Bestmann反应（63，44%）和Wittig反应（64，58%）。这些砌块难以通过其他路线获得。此外，1-(溴甲基)-5-碘-3-氧杂BCHep（27）同时带有伯C–Br键和叔C–I键，与胺65进行酰胺键形成，可得到抗精神病药物马扎哌汀的3-氧杂BCHep类似物关键中间体66。
图4. 3-氧杂BCHep的转化
此外作者将3-氧杂BCHep作为间位芳烃生物电子等排体引入了抗癫痫药物URB597中（图5A）。从Kumada交叉偶联产物67出发，经新戊酸酯水解、氧化为羧酸68、酰胺形成、脱苄基和环己基异氰酸酯氨甲酰化，五步以10%总收率得到目标分子69。计算比较最低能量构象显示，69与URB597的空间排布高度吻合，间位取代基距离分别为4.83 Å和5.06 Å。理化性质评价显示，用3-氧杂BCHep替换URB597中的间位苯环后，水溶性从2.84 μM提高到19.97 μM（约七倍），log D从3.77降至2.39，计算log P从3.69降至1.79；代谢稳定性提升尤为显著，人肝微粒体中的内在清除率从56.50 μL·min⁻¹·mg⁻¹降至低于5.42，半衰期从24.53分钟延长到超过255.85分钟。
作者还将该骨架引入了抗癌药物sonidegib中（图5B）。碘化物20经铁催化Kumada交叉偶联得到芳基取代产物70（51%），再经新戊酸酯水解和氧化得到羧酸71（两步54%），最后与胺72进行酰胺键形成，得到3-氧杂BCHep sonidegib73。理化性质方面，水溶性从sonidegib的低于0.01 μM大幅提升至11.54 μM，log D从5.63降至4.66，计算log P从6.43降至4.72；但代谢稳定性有所下降，内在清除率从11.49升至20.60 μL·min⁻¹·mg⁻¹，半衰期从120.64分钟缩短至67.28分钟。
图5. 药物URB597和sonidegib的合成及理化性质测试
总结
该项工作从1,5-二碘-3-杂BCHep出发，用Gassman策略成功构建了含杂原子的3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并系统展示了其在自由基转化中的广泛适用性，为间位取代苯环的饱和生物电子等排体提供了一条高效、可模块化的合成路径。该路径还可以对代表性3-氧杂BCHep骨架进行结构多样化，合成药物相关的多功能化砌块。将这一骨架嵌入URB597和sonidegib后，关键理化性质：溶解度、亲脂性和代谢稳定性均获得显著改善。该工作为后续的规模化应用和药物化学研究提供了更实用的平台。
陕西师范大学薛东教授、董建洋副教授为共同通讯作者，第一作者为博士研究生江琴。上述研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省创新能力支撑计划、化学与生物学基础科学研究项目、陕西省自然科学基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费、咸阳市重大科技成果转化项目、陕西能源实验室科技计划的资助。
通讯作者简介
薛东，陕西师范大学二级教授，博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位，2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国Colorado State University和The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省“创新团队”项目等，荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任陕西师范大学科技处处长、化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任，陕西省化学会副理事长，兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、均相催化专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。
董建洋，副教授，2021年在南开大学汪清民课题组获得博士学位。2021-2023年在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究。主持国家自然科学基金青年项目、三秦英才引进计划青年人才项目、陕西省重点研发计划项目、陕西省科协青年人才托举计划项目、咸阳市重大科技成果转化项目、陕西师范大学优秀青年创新团队培育项目。主要开展桥环骨架生物活性分子的合成及应用研究。目前以第一作者或通讯作者在Sci. Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Nat. Commun.; Sci. China. Chem.; Chem. Sci.; Green. Chem.; Org. Lett.等期刊上发表学术论文40余篇。
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