Cell | 完整雄性果蝇中枢神经系统连接组揭示神经回路性别二态性的组织原则|中枢神经系统|二态|果蝇|特异性|神经元|神经回路|细胞

撰文 | 阿童木

雄性和雌性动物拥有高度相似的神经系统，却能够对相同的外界刺激产生截然不同的行为。例如，在求偶、攻击、生殖和育幼过程中，同一种视觉、声音或化学信号可能在不同性别中引发完全不同的反应（详见BioArt报道：；）。理解这种差异，需要回答一个基本问题：雌雄动物的大脑究竟在哪些地方不同，这些有限的神经回路差异又如何最终产生不同的行为？

果蝇是研究这一问题的重要模型。雄性求偶和攻击行为受到fruitless（fru）和doublesex（dsx）等性别决定因子的遗传调控，过去几十年的遗传学和神经生物学研究已经鉴定出pC1/P1、mAL等多类参与性别特异行为的神经元【1,2】。然而，此前研究大多集中于单个细胞类型或局部回路。究竟这些神经元如何嵌入整个神经系统，以及性别差异主要发生于感觉输入、信息整合还是运动输出阶段，仍缺乏系统性理解。

近日，HHMI Janelia Research Campus的 Stuart Berg 、 Gerald M. Rubin 以及MRC Laboratory of Molecular Biology的 Gregory S.X.E. Jefferis 等在 Cell 发表题为 Sexual dimorphism in the complete Drosophila male central nervous system connectome 的研究。作者构建了完整雄性果蝇中枢神经系统连接组，并首次在突触分辨率上系统比较了雌雄果蝇大脑。研究发现，果蝇神经系统中明显的性别差异只涉及相对少量神经元，并主要集中于高级整合脑区；感觉输入端和运动输出端总体高度保守。通过性别特异神经元、突触连接以及局部网络模块，相同的感觉信息可以被重新整合，从而为不同的性别特异行为提供回路基础。

作者利用 7 台增强型聚焦离子束扫描电子显微镜（eFIB-SEM），在13个月内构建了首个经完全校对的成年雄性果蝇全中枢神经系统连接组，图像体积达160万亿体素，分辨率为 8×8×8nm，涵盖中枢脑、视叶和腹神经索。经过自动分割和大规模人工校正，最终重建并注释约166,700个神经元和11,710种神经元类型，形成包含约1.24亿条突触连接的网络。整个校对过程估计耗费约44人年的工作量。与此前果蝇连接组相比，这套数据的重要特点是完整保留了脑和腹神经索之间的连接。因此，研究人员可以从感觉神经元开始，一路追踪到下游神经元、腹神经索以及最终运动神经元，系统分析从感觉输入到运动输出的信息流。

在此基础上，作者将雄性连接组与已有的雌性FAFB/FlyWire连接组进行匹配，根据神经元的发育来源、形态和连接关系，将细胞类型分为雌雄形态基本一致的同构神经元（ isomorphic neurons）、两性均存在但形态不同的性二态神经元，以及只存在于某一性别的性别特异性神经元。结果显示，尽管雄性和雌性行为存在明显差异，但真正发生显著结构变化的神经元比例并不高。在中央脑中，大约3.4%的雄性神经元属于雄性特异性神经元，约1.4%属于性二态神经元；雌性特异神经元则约占1%。更重要的是，这些神经元并不是随机分布，而是集中来源于少数发育谱系，性别差异性的发育期神经元凋亡可能参与塑造这一格局。

作者从感觉神经元出发，对整个连接组进行网络分层后发现，性别特异和二态神经元明显偏向感觉—运动通路的较深层级，并集中于负责信息整合和行为选择的高级脑区。相比之下，靠近感觉输入端和运动输出端的神经回路在两性之间大多保持相似。这一结果提示，两性并不需要分别建立一套独立的感觉和运动系统，而是共享基本的感觉输入和运动装置，并在中间的信息整合和决策环节加入性别特异回路。此外， fru/dsx表达与连接组性二态性高度相关：90.4%的雄性特异神经元和60.3%的二态神经元为fru+/dsx+，而同构神经元仅7.4%。但两者并非一一对应，提示fru/dsx还可能调控连线之外的神经元性质，也可能存在其他性别分化机制。

视觉系统很好地体现了这一原则。在数百种视叶神经元中，真正表现出明确性别差异的细胞类型非常少。但是，当视觉信息通过视觉投射神经元（VPN）进入中央脑后，其下游开始出现大量雄性特异性或性二态神经元，并形成局部的性二态连接热点。其中，一组与这些性二态网络强连接的视觉投射神经元偏向处理前方视觉空间。这与雄蝇求偶时持续追踪雌蝇的行为相吻合。作者因此提出，果蝇虽然不像某些双翅目昆虫那样具有明显的雄性“love spot”（求偶视觉特化区），但在神经回路层面存在一种功能类似的组织：前方视觉目标的信息被优先送入高度性二态的中央脑网络，并进一步连接控制追逐和转向的下降通路。

类似的原则也存在于听觉系统。求偶歌首先由触角约翰斯顿器官（JO）感觉神经元检测，而这些外围听觉神经元并没有明显性别差异。许多下游听觉神经元同样在两性中共同存在，但进入更高级回路以后，相同的声音信息可以被连接到不同的性别特异神经元。例如，vpoEN在雌雄中的形态基本相同，但在雌性中可以连接参与阴道板打开的回路，而在雄性中则进入pC1相关网络。作者将这种结构概括为类似“ 配电盘（switchboard）”的信息重路由机制：共享的感觉输入经过共同中间节点后，被送往不同的性别特异行为通路。

在嗅觉系统中，绝大多数嗅觉感觉神经元和投射神经元在雌雄之间高度保守，而信息素相关通路更容易在高级嗅觉中枢连接性二态神经元。相比之下，味觉系统的性别差异出现得相对更早。尤其是来自前足和翅膀的味觉信息，在第二级神经元便进入明显性二态的网络。这可能与这些感觉器官参与求偶中的接触性化学感受有关。相反，口器和咽部感觉主要服务于两性共有的进食行为，因此其早期回路更加保守。

除了神经元形态，作者进一步分析了雌雄之间的突触连接差异，并提出 "次级"二态性的概念：一些神经元本身在两性中形态几乎完全相同，但其上游或下游连接却存在明显性别差异。研究显示，在雄性中央脑中，约11%的形态同构细胞类型有超过5%的输入或输出属于性二态连接。由此可见，仅根据神经元形态判断性别差异，会明显低估其实际影响范围。

最后，全脑网络分析显示，雄性特异性和性二态性神经元也不是均匀散布在整个大脑中，而倾向聚集形成少数高度互联的网络模块。其中一个最显著的模块便包含大量pC1/P1和mAL等经典社会行为神经元，并明显富集fru和dsx表达。这与近期在雌性中的观察结果相一致，并证实了一个长期存在的假说—— fru神经元优先彼此连接，形成调控雄性行为的环路。

因此，这项研究描绘出的并不是两套截然不同的雌雄神经系统，而是一种更为经济的组织方式：在高度共享的感觉和运动网络基础上，通过少量性别特异神经元、突触连接和高度互联的网络模块，重新组织信息流，从而产生显著不同的行为输出。需要指出的是，目前的比较主要基于一套雄性CNS与已有雌性脑连接组，完整雌性腹神经索尚未进行同等级比较；同时，连接组反映的是结构连接，关于这些预测的信息流是否真正对应神经活动和行为变化，仍需要进一步的功能实验验证。不过，这套完整雄性CNS连接组为从感觉输入一直追踪到运动输出，并从全脑尺度研究神经回路性别差异，提供了目前最系统的结构基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.015

制版人：十一

参考文献

1. Kimura, K.-I., Ote, M., Tazawa, T., and Yamamoto, D. (2005). Fruitless specifies sexually dimorphic neural circuitry in the Drosophila brain.Nature438, 229–233.

2. Anderson, D.J. (2016). Circuit modules linking internal states and social behaviour in flies and mice.Nat. Rev. Neurosci.17, 692–704.

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（*排名不分先后）