衰老是人类永恒的探索命题，而内分泌系统对维持机体稳态起核心作用，其功能衰退是驱动衰老的重要因素。但现有研究多聚焦单一器官，缺乏对整体内分泌系统衰老的多器官、跨细胞类型的系统性解析，不同器官间的共性机制及免疫微环境的影响尚不清楚。
近期，发表在《Protein & Cell》的“A single-cell transcriptomic landscape characterizes the endocrine system aging in the mouse”一文，首次构建了涵盖年轻和年老小鼠八个内分泌器官的单细胞转录组图谱。研究发现，衰老伴随GZMK高表达的CD8+ T细胞在多个器官中浸润增加，通过激活MHC-I-内质网应激轴诱导内分泌细胞衰老，并识别出CD59作为新型衰老标志物。该研究从系统层面揭示了内分泌衰老的共性机制，为延缓衰老提供了潜在干预靶点。
期刊：Protein & Cell
影响因子：12.8
发表时间：2025.9
样本类型：小鼠多器官
DOI:10.1093/procel/pwaf074
实验设计
研究结果
1. 构建小鼠内分泌系统衰老的单细胞转录组图谱
研究人员对6月龄和24月龄小鼠的八个内分泌器官进行了单细胞/单核RNA测序，经过严格质控后共获得208,304个高质量细胞/核。通过聚类和 marker 基因鉴定，在六个性共享内分泌器官中识别出48种细胞类型，包括16种激素分泌细胞和29种器官特异性细胞类型。
图 小鼠内分泌系统衰老多器官单细胞转录组图谱的构建
2. 衰老以细胞类型特异的方式破坏基因表达网络并失调多种通路
衰老导致经典衰老标志物Cdkn2a（p16）在多个内分泌器官中上调，SASP相关基因表达也显著增加。不同细胞类型的差异表达基因（DEG）数量差异巨大，甲状腺中DEG最多，免疫细胞和功能性内分泌细胞变化显著。GO分析显示，衰老相关DEG富集于白细胞趋化、未折叠蛋白反应（UPR）、活性氧代谢等通路的激活，而细胞周期、核糖体合成等通路下调。功能性内分泌细胞中UPR和炎症通路普遍激活，但程度因细胞类型而异，如甲状腺滤泡细胞和垂体促甲状腺细胞变化最突出。
图 衰老以细胞类型特异的方式改变内分泌器官内的通路
3. UPR和炎症在多种衰老的功能性内分泌细胞中被激活
通过计算UPR和炎症评分，发现甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质细胞和垂体促甲状腺细胞在衰老过程中UPR和炎症反应最显著。关键转录因子Atf4和Xbp1表达上调，下游热休克蛋白也增加。免疫荧光验证了XBP1、ATF4和HSP70在老年小鼠甲状腺、肾上腺和垂体中的表达升高。这表明UPR通路在内分泌系统衰老中被广泛激活，尤其在甲状腺、肾上腺和垂体功能细胞中。
图 UPR和炎症在衰老的垂体、甲状腺和肾上腺功能内分泌细胞中被激活
4. 衰竭性GZMK+ CD8+ T细胞在内分泌衰老中积累
衰老导致多个内分泌器官中免疫细胞比例增加，尤其是CD8+ T细胞显著扩增。其中，高表达GZMK的CD8+ T细胞亚群在垂体、甲状腺和肾上腺中明显增多。该亚群高表达T细胞衰竭标志物和促炎因子，提示其具有衰竭和促炎双重特征。免疫荧光证实老年小鼠内分泌器官中GZMK+ CD8+ T细胞浸润增加，表明这类细胞可能塑造了内分泌器官衰老的免疫微环境。
图 衰老相关的衰竭性GZMK+ CD8+ T细胞在老年垂体、甲状腺和肾上腺中扩增
5. 功能性内分泌细胞高表达趋化因子和MHC-I
细胞通讯分析显示，衰老时内分泌器官中配体-受体相互作用增加，尤其涉及免疫细胞的互作。功能性内分泌细胞中趋化因子CCL和CXCL家族表达上调，通过Ccl5、Cxcl1等招募CD8+ T细胞和中性粒细胞。同时，MHC-I分子在多种功能细胞中表达增强，与CD8+ T细胞的相互作用加强。免疫荧光证实老年小鼠甲状腺、肾上腺和垂体功能细胞中MHC-I阳性细胞增多。
图 内分泌衰老增强免疫细胞招募相关通路和MHC-I抗原呈递
6. GZMK通过激活MHC-I诱导UPR和衰老，抑制其受体可抵消这些效应
体外实验表明，GZMK通过上调MHC-I激活UPR和衰老标志p16，而敲低MHC-I可阻断该效应。体内注射GZMK同样诱导多种内分泌细胞中p16、MHC-I及UPR因子表达升高。反之，抑制GZMK下游受体可降低上述衰老指标，并改善老年小鼠激素水平、行为表现及血液SASP。这表明GZMK通过MHC-I-UPR轴驱动内分泌衰老，靶向该通路有望延缓衰老。
图 小分子化合物抑制GZMK受体可拮抗UPR和衰老
7. 机器学习识别CD59为多数功能性内分泌细胞衰老的新特征
利用XGBoost模型基于所有基因对年轻和衰老的功能性内分泌细胞进行分类，模型准确率达99.59%。通过特征重要性分析，发现免疫相关基因Igkc、Igha和Cd59a是预测衰老的关键特征。这些基因在大多数衰老的功能性内分泌细胞中表达上调，免疫荧光验证CD59在老年小鼠甲状腺、肾上腺和垂体功能细胞中表达升高。GZMK注射可增强CD59表达，而抑制剂降低其表达。
图 机器学习识别CD59为内分泌衰老的重要特征
8. 卵巢和睾丸除免疫浸润外还发生细胞类型特异的衰老转录变化
对卵巢和睾丸的单细胞分析显示，卵巢的卵泡膜细胞和睾丸的精原细胞在衰老过程中DEG数量最多。卵巢卵泡膜细胞上调活性氧应答相关基因，而睾丸精原细胞下调DNA修复通路。两种性腺均表现出增强的免疫反应，如内皮细胞炎症通路激活，且免疫细胞比例随衰老增加，并通过公共数据集验证了这些发现。
图 性特有内分泌器官表现出不同的衰老通路
研究结论
本研究构建了小鼠多器官内分泌衰老单细胞图谱，揭示了衰老伴随GZMK+CD8+ T细胞浸润增加，通过激活MHC-I-UPR轴驱动内分泌细胞衰老，并识别出CD59为新型衰老标志物。卵巢和睾丸分别呈现ROS应答增强和DNA修复减弱等器官特异性变化。该研究系统揭示了内分泌衰老的共性机制与异质性，为延缓衰老提供了潜在干预靶点。
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参考文献
Wei R, Du Z, Wang J, Bi J, Lyu W, Wang H, He J, Meng F, Zhang L, Zhang C, Zhang C, Tao W. A single-cell transcriptomic landscape characterizes the endocrine system aging in the mouse. Protein Cell. 2026 Jan 1;17(1):27-45.
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