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（来源：生态修复网）
全球市场注册的化学品及其混合物已超过35万种，它们在生产、使用和废弃的每个环节都可能进入水环境。化学污染是导致生物多样性丧失的五大驱动因素之一，却长期不如栖息地丧失、过度开发、气候变化和入侵物种那样受关注。一个典型例子是轮胎橡胶衍生物 6PPD-醌，它在美国太平洋西北部每年导致40%至90%的成年银鲑死亡。要制定有效的保护政策，必须先弄清化学品在鱼体内到底积累了多少，又会产生多大毒性。
传统上，判断化学品对鱼类的风险主要依赖全动物试验。这种方法耗时长、成本高，还涉及动物伦理问题，无法覆盖数量庞大的化学品和种类繁多的鱼类。生理毒代动力学模型提供了一条替代路径。通俗地说，这类模型把鱼的身体简化成若干个“房室”。房室不是解剖学上的房间，而是数学建模时用来描述化学品分布和转移的单位。每个房室可以代表一个组织或器官，比如肝脏、脂肪、鳃、脑。模型假设同一个房室内部化学品浓度是均匀的，房室之间通过血液流动交换化学品。然后用一组数学方程，计算每个房室里化学品浓度随时间的变化。这样就能在不杀鱼的情况下，预测鱼体内部不同组织中的浓度。但这类模型需要大量生理和生化参数，过去只有虹鳟等少数鱼种具备完整参数。全球约有1.52万种淡水鱼、1.48万种海水鱼和90种濒危鱼，现有模型远远不够。
过去的多物种模型主要针对淡水鱼和中性化学品，难以覆盖海水鱼以及可电离化学品。通用模型虽然能用体重和水温推算参数，却难以体现同体重、同水温下不同鱼种的生理差异。概率方法能捕捉种间变异，但可能产生生物学上不合理的参数组合。共同目标是低成本、较高通量地预测化学品在多种鱼体内的暴露和毒性。人工智能为预测缺失参数提供了可能，但在生态毒理学中，针对多物种生理参数和生化参数的机器学习模型仍然缺乏。
这项研究构建了一个多模态数据集。这篇论文里的“多模态”是指数据集里包含了三种不同形式的数据：数值特征、文本特征和分子图特征。数值特征包括鱼体重、体长、水温、化学品的理化性质、分子结构描述符等；文本特征包括鱼属于哪个科、生活在淡水还是海水；图特征则是把化学分子表示成“原子是节点、化学键是边”的分子图。把这些不同形式的数据放在一起，让机器学习模型综合利用，就是“多模态数据集”。这个数据集收录了151种鱼、107个科的5177个生理和生化参数，包括366条心脏输出数据、2485条耗氧率数据、276条体外肝清除率数据等。研究用七种机器学习算法预测多物种心脏输出、耗氧率和体外肝清除率，其中投票模型预测心脏输出的测试集决定系数为0.911，随机森林模型预测耗氧率的测试集决定系数为0.956。这意味着模型能较准确地补全不同鱼种的关键参数，为构建多物种模型打下基础。
在此基础上，研究团队构建了智能高通量多物种生理毒代动力学模型，简称 HM-PBTK 模型。该模型包含12个房室：脂肪、脑、胃肠道、鳃、性腺、肾、肝、皮肤、灌注不良组织、灌注良好组织、动脉血和静脉血。其中灌注不良组织主要是肌肉，灌注良好组织包括心、脾等内脏。模型可预测中性和可电离化学品在淡水和海水鱼体内的组织特异性内暴露。验证使用了703个内暴露浓度数据，覆盖45种化学品、11个物种、9个组织器官。HM-PBTK I 和 II 模型分别有92%和90%的预测值在观测值的5倍以内，说明模型在跨物种、跨化学品类型时具有可接受的预测能力。
研究进一步模拟了磺胺甲噁唑和邻苯二甲酸二辛酯在五种淡水鱼、三种海水鱼和两种海淡水鱼体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。结果显示，这两种化学品在脂肪组织中的稳态浓度比其他组织高数倍到数十倍，因为有机污染物更容易与脂质结合。肝脏浓度最低，可能与肝脏代谢有关。这些结果说明，同一化学品在不同鱼种和不同组织中的积累并不相同，仅看水体浓度不足以判断风险。
研究还用 HM-PBTK 模型进行定量体外到体内外推，预测雌激素效应。对17β-雌二醇、4-壬基酚和4-叔辛基酚三种化学品，在斑马鱼、虹鳟和青鳉中，85%的毒性预测值在观测值的5倍以内。研究比较了两种外推方式：一种用肝脏最大浓度，一种用血浆最大浓度。结果发现，使用肝脏最大浓度进行外推比使用血浆最大浓度更接近体内最低观察效应浓度和半数效应浓度。这句话的意思是，定量体外到体内外推要解决的问题是，在细胞实验里，我们测到一个化学品的体外半数效应浓度，也就是产生一半效应所需的浓度。但这个浓度是培养皿里的浓度，不能直接说明整条鱼需要暴露在多少水里才会产生同样效应。于是研究用 HM-PBTK 模型预测，在某个暴露场景下，化学品在鱼肝脏或血浆里的峰值浓度是多少。然后通过公式把体外半数效应浓度换算成体内等效暴露浓度。最低观察效应浓度是能引起可观察效应的最低浓度，半数效应浓度是引起一半最大效应的浓度。肝脏是卵黄蛋白原生成的主要器官，也是雌激素受体激动通路中的关键效应组织。所以用肝脏峰值浓度换算出来的体内等效暴露浓度，比用血浆峰值浓度换算出来的结果，更接近体内实验的最低观察效应浓度和半数效应浓度。具体来说，肝脏外推中80%的数据点误差在3倍以内，而血浆外推只有45%在3倍以内。这说明，对于雌激素效应，肝脏浓度比血浆浓度更能代表真正的效应靶点浓度。效应靶点浓度就是化学品真正起作用、引发不良反应的那个组织或器官里的浓度。在雌激素效应里，肝脏就是关键效应靶点，因为卵黄蛋白原主要在肝脏生成。
为了让风险管理者方便使用，研究团队建立了 IERP 平台，网址是 https://www.ierp-dlut.cn/。用户只需输入鱼种信息、化学品信息、暴露场景和体外毒性数据，平台就能输出组织浓度随时间变化、吸收分布代谢排泄过程和体内毒性预测。平台支持单物种单化学品预测，也支持多化学品多物种批量预测。这里说的“较高通量预测”也需要说明一下。这里说的“通量”，指的是单位时间内能完成预测的化学品和物种组合的数量。较高通量就是能批量、快速地处理大量组合，而不是一次只算一种鱼、一种化学品。它不是指实验上的高通量，而是指计算和模型预测上的高通量。传统做法是每种鱼、每种化学品、每个组织都做实验，非常慢、贵，还涉及动物伦理。HM-PBTK 模型的做法是：先用 AI 补全缺失的生理和生化参数，再用数学模型批量计算化学品在不同组织中的浓度，最后通过平台批量运行多种暴露场景。这样就不需要每个物种、每个化学品都做动物实验，从而同时预测大量化学品在多种淡水和海水鱼中的内暴露和毒性。
这项工作的意义在于，把人工智能、大数据和先验知识结合起来，用较高通量预测大量化学品在淡水和海水鱼中的内暴露和毒性，帮助识别敏感物种、设定安全环境浓度，从而保护水生生物多样性。需要说明的是，该平台目前不适用于化学品混合物暴露，在相关生化参数数据积累后，模型可进一步扩展。未来还需要收集更多物种的生理和生化参数，更新数据库和模型，让预测覆盖更广的鱼类和化学品。
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