导语
在过去的几十年中，含氟基团的引入引起了广泛关注，它通常能改善有机分子的化学、物理和生物学性质，并广泛应用于材料、医药和农用化学品科学领域。在该领域中， SCF ₃ 及其衍生部分也因其独特的吸电子性质、代谢稳定性和高亲脂性而引起了大量兴趣和研究（图1a）。α-重氮化合物是有机合成中的通用偶极试剂，可作为同系化反应中的亲核试剂，也可作为卡宾物种的前体，用于重排、环化和X–H（X = C、N、O 等）插入反应。此外，近年来，通过金属卡宾中间体对α-重氮化合物进行基于三氟甲硫基化的官能团化已得到充分发展，用于构建含 SCF₃ 及衍生基团的骨架（图1b）。与金属催化或金属介导相比，游离卡宾版本的研究较少，可能是由于其能量较高、稳定性差且反应性复杂。基于此背景，成都大学谭飞课题组报道了光诱导α-重氮化合物的三氟甲基化和二氟甲基硫族化反应，构建了一系列 高度官能团化的三氟甲硫基化及衍生骨架 ，该多组分反应具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性（37个实例，高达>99%收率）。
图1 基于SCF₃的药物与重氮化合物的光致诱导机制和转化（来源：Chin. J. Chem.）
前沿科研成果
作者以 PhtSCF₃(1a)、α-重氮-α-苯基乙酸甲酯(2a)和四氢呋喃(3a)作为模版底物(表1)，正如作者所推测的，使用过量的2a和3a获得了更好的结果，因为这有利于生成游离卡宾和与THF相关的氧鎓（序号1，2对比序号3，5）。增加1a会导致收率降低，这是由于竞争性生成与1a相关的氧鎓及相关[2,3]-σ迁移重排产物（序号3对比序号4）。当优化条件为1a(0.2 M)、2a(0.4 M)和3a(0.5 mL)在室温下用蓝光LED (460 ± 5 nm, 3 W)照射2小时，能以84%的分离收率（93%核磁收率）得到目标产物4a，从而确定了最优反应条件。
表1（来源：Chin. J. Chem.）
在确定最优的反应条件后，作者进一步考察了PhtSCF₃衍生物的适用范围，结果表明各类PhtSCF₃均能实现高效的SCF₃官能化4a-4c，非芳香族琥珀酰亚胺结构也可反应 (4d)。糖精和二苯磺酰亚胺基SCF₃试剂给出较低收率 (4e，4f)。有趣的是，在重氮化合物转化中研究较少的二氟甲硫基化和三氟甲硒基化邻苯二甲酰亚胺也能顺利反应（4g，4h）。此外，亲电氟化试剂NFSI也适用于该反应 (4i)。作者考察了不同α-重氮化合物。连接不同酯基的α-重氮酯表现出良好的反应性 (4j-4n)，值得注意的是，L-薄荷醇和胆固醇衍生的α-重氮酯也适用于该转化（4o，71%，1.4:1 dr；4p，66%，>20:1 dr），这意味着该方法可应用于复杂和天然产物的后期修饰。此外，作者还研究了连接在α-重氮酯芳环上的取代基（4q-4z），对于环稠合和杂环结构以及内酯衍生的α-重氮酯均可以中等产率得到产物（4aa-4ac）。该方法还可扩展至其他α-重氮化合物，包括靛红衍生的α-重氮酰胺、α-重氮腈和三氟甲基化α-重氮烷烃 (4ae-4ah)。最后，作者考察了环醚的范围（4ai-4ak）。（图二）此外，还对产物4u进行克级放大，并对所有产物进行抗菌活性评价。（图三）
图二 底物扩展（来源：Chin. J. Chem.）
图三 克级放大和产物抗菌活性评价（来源：Chin. J. Chem.）
随后，作者对该反应的机理进行了系统研究，为验证“2a光解产生单线态卡宾、THF捕获形成氧鎓、再与PhSCF₃衍生物协同加成”的机理假设，作者按照“排除直接作用→排除非关键中间体→排除自由离子与自由基→确证氧鎓捕获”的逻辑开展控制实验：首先，1a与3a在无2a时不反应，说明三组分反应并非由1a与THF直接作用引发，而需2a光解产生的卡宾参与；其次，将可能的两组分产物8a在3a中照射仅能回收且不能转化为4a，其他可能二组分加合物也不能生成4a，从而排除这些两组分物种作为级联中间体的可能；进而，在1d反应中加入邻苯二甲酰亚胺盐1n未观察到交叉产物4a，说明反应不经过自由的离子分步历程，更可能经协同过程进行；同时，TEMPO加入对反应无明显影响，且光开/关实验显示仅光照时产率上升、关灯后反应停止，排除了自由基反应过程；此外，UV-vis吸收实验表明底物之间无明显基态相互作用，排除了基态电荷转移复合物引发反应的可能；最后，不同PhSCF₃衍生物的竞争实验显示SCF₃转移具有选择性，支持1a捕获THF-氧鎓中间体。上述实验层层递进，共同支持Scheme 1j中Path a：2a光解生成单线态卡宾I，被THF捕获形成氧鎓III，再与1a经五元环过渡态TS1发生协同形式1,3-加成生成4a，而非Path b的离子分步路径。（图四）
图四 控制实验及提出机理（来源：Chin. J. Chem.）
综上所述，成都大学谭飞课题组构建了一种可见光驱动的α-重氮化合物三组分反应体系，以N-(三氟甲硫基)邻苯二甲酰亚胺（PhtSCF₃）及相关亲电试剂和环醚为反应组分，实现了α-重氮化合物的三氟甲硫基化，并可拓展至二氟甲硫基化和三氟甲硒基化。反应共覆盖37个实例，最高收率超过99%，并可用于复杂分子的后期官能化。该研究成果近期发表于Chinese Journal of Chemistry（DOI：10.1002/cjoc.70739），成都大学为第一单位，成都大学特聘研究员谭飞为本文第一作者兼通讯作者。感谢尹璐博士对课题的紫外-可见光谱实验方面的帮助，四川省科技计划项目（项目编号：2024NSFSC1126）提供的资金支持。
作者简介
谭飞，2019年博士毕业于四川大学化学学院有机化学专业（师从冯小明院士），曾在美国德州大学西南医学中心及南佛罗里达大学从事博士后研究，现为成都大学药学院特聘研究员。从事光化学及重氮化合物的转化与应用等领域的研究，发展了可见光诱导、手性Lewis酸催化等新策略，高效高选择性地实现了重氮化合物的O-H键插入反应及与酮的同系化反应等多类挑战性反应，为手性药物和复杂生物活性分子的合成提供了高效新途径。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Green Chem.、Chin. J. Chem.等化学期刊发表多篇SCI论文。曾获教育部“博士研究生国家奖学金”，四川大学优秀博士等荣誉，目前主持四川省自然科学基金青年项目（2024-2025）。
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