直面隐形伤害——肝损伤的识别、预防与应对丨直播回顾|肝功能|肝损伤|肝炎|肝病|脂肪肝|药物性|转氨酶|隐形伤害

整理者：Tony

审核人：汪茂荣教授、鹰版

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·肝功能异常，怎么区分是药物性肝损伤还是肺癌肝转移引起的？

·转氨酶升高多少严重肝损伤？什么情况必须停药？

·保肝药怎么选？如何与抗肿瘤治疗配合应用？

·EGFR、ALK 靶向药的肝损伤各有何特点？

·免疫性肝炎和普通药物性肝损伤有什么不同？

·有脂肪肝、乙肝等基础病，吃药期间饮食和生活上要注意什么？

在与肺癌这场漫长的战役中，大家最关注肿瘤缩小、是否耐药、如何换药，却容易忽略一个沉默的战友——肝脏。肝脏是人体的“药物解毒工厂”，化疗、靶向、ADC 等小分子药物均需要经由肝脏代谢灭活，这期间可能给肝细胞带来代谢压力、产生药物性损伤；免疫治疗会激活全身免疫系统，一旦免疫失衡，也可能引发免疫性肝损伤。而肝功能一旦亮起红灯，抗肿瘤治疗就可能减量、暂停甚至终止，影响治疗连续性与长期生存。

9月17日，南京天印山医院汪茂荣教授在科普直播中，就围绕肺癌“肝损伤”的常见问题答疑解惑，帮助大家避开肝脏管理误区，稳稳守住抗肿瘤治疗的“肝脏底线”！

常见问题答疑

问：肺癌患者出现肝功能异常，一方面可能是靶向、化疗带来的药物性肝损伤，也包含免疫治疗导致的免疫性肝炎；另一方面则可能是肿瘤本身肝转移。请问治疗相关肝损伤和肿瘤因素导致的肝损伤，二者发病机制上有什么区别？分别会对后续抗肿瘤治疗带来哪些不同的影响？

汪茂荣教授：在抗肿瘤治疗的过程中，一旦出现肝功能损伤，首先要做鉴别——到底是药物引起的、基础肝病造成的，还是肿瘤肝转移引起的。

药物性肝损伤，首先要有用药基础：药物在抗肿瘤的同时，对肝细胞、肝组织产生了毒性损害；肿瘤转移性肝损伤，则要求有原发肿瘤存在、肝上出现了新的肿瘤，是肿瘤浸润、破坏肝组织造成的。两者表现不同：药物（尤其是化疗）引起的肝损害一般比较重、发展比较快；转移性肿瘤造成的肝损伤相对缓慢一些。对后续治疗的影响也不同——药物引起的，停药、保肝治疗之后可以恢复；转移性肿瘤引起的，如果肿瘤得不到抑制、继续生长，肝损伤很难控制、也很难恢复，对后续治疗影响很大。

另外还有一种情况：治疗过程中肝上又长出新的病灶、同时出现肝功能异常，需要医生结合影像和病理综合判断；如果是在没有抗肿瘤治疗的情况下出现新病灶加肝功能异常，那首先要考虑肿瘤转移。

问：很多患者没有乏力、黄疸等不适症状，但复查检测到肝功能异常。请问为什么肝损伤大多是隐匿性的？患者最容易忽视哪些早期信号？

汪茂荣教授：因为我们的肝脏代偿能力特别强，差不多1/3的肝脏细胞工作，就可以保障我们机体的机能。所以当损伤不是太严重的时候，特别是早期的时候，肝脏功能不会受到大的影响，如果不做检测很难发现。等到出现黄疸、腹水这些表现时，往往已经比较严重了，更容易被诊断。

要早期发现，首先应该在抗肿瘤治疗一开始就建立起“可能发生药物性肝损伤”的概念，治疗过程中规范地做检验检测。还有一些信号容易被忽视：乏力、食欲下降、腹胀，甚至睡眠异常——这些症状和肿瘤药本身的副作用容易混淆。但只要心里有这根弦，发现相关症状及时做肝功能和影像学检查，还是有助于早期发现的。

问：患者查出转氨酶升高，临床标准的排查流程是什么？需要逐一排除哪些疾病才能确诊是药物导致的肝损伤？

汪茂荣教授：肝脏只要结构或功能受到损伤，检查就会出现异常。药物可以造成肝功能异常，但肝功能异常并不等于就是药物引起的——几乎所有能造成肝脏损害的疾病，都可能让肝功能异常。

所以确诊药物性肝损伤要做排他性诊断：第一类，病毒性肝炎，甲乙丙丁戊这几种肝炎病毒感染要先排除；第二类，酒精性、非酒精性脂肪肝，酒精性肝损害，这些要排除；第三类，有一些自身免疫性疾病要排除；第四类，比如遗传代谢性的肝病，也要排除。这些都排除了，又有明确的用药史、肝损伤发生在用药过程中，才能确定是药物性肝损伤。

排查手段上，先仔细询问病史——喝不喝酒、有没有乙肝、丙肝等基础肝病、还在吃什么其他药（高血压、心脏病的药也可能伤肝）；再抽血查相关疾病的标志物，配合影像学检查，一步步把方向锁定。

问：部分患者本身有乙肝、脂肪肝、慢性肝病等基础问题，这类患者在肺癌治疗中，肝损伤的风险会更高吗？基础肝病叠加药物损伤，在临床上会表现出哪些特殊特征？鉴别和处理难度会不会更大？

汪茂荣教授：会，风险明显更高。有基础肝病、有饮酒史、年龄偏大、还有其他系统疾病的患者，再接受抗肿瘤治疗，危险因素比没有这些情况的人严重得多。具体有四个特点：一是发生药物性肝损伤的概率更高；二是严重程度更高、来得更快；三是保肝治疗后恢复更慢；四是还会影响抗肿瘤治疗方案的执行。所以这类患者在治疗前、治疗中更要主动告诉医生自己的基础病史，加强肝功能监测。

问：有患者存在乙肝病史，但一直没有规范的抗病毒治疗，近期复查发现转氨酶达800多，胆红素100多，身体没有任何不适信号。请问这种情况下，要排查哪些原因，区分是乙肝病毒再激活、药物性肝损伤还是肿瘤因素？是必须先停下抗肿瘤治疗、全力保肝，还是可以同步进行？

汪茂荣教授：在我国年龄稍大的人群中，乙肝感染率将近 10%，很多患者都是合并乙肝的状态。如果过去治疗史清楚还好；但如果之前不知道自己有没有乙肝、也没规范做过抗病毒治疗，那抗肿瘤治疗中出现肝功能损伤，首先要看乙肝造成的损害占多大比重——如果患者的HBV DNA（乙肝病毒的“复制数量”）是阳性，或者过去阴性、治疗过程中转阳了，这种情况的肝功能损伤，包括转氨酶升高和黄疸，有可能是乙肝造成的；但用了抗肿瘤药物，也不能完全排除药物性肝损伤。如果过程中肝上又出现新病灶，那就更复杂，转移性肿瘤同样可能造成肝损伤。

这种情况到底怎么鉴别、是不是要先停抗肿瘤治疗，要靠专业医生根据病史、检验结果和影像学综合判断，不建议患者或家属自己扛着、自行停药。

问：很多患者复查出现转氨酶轻微波动，就可能紧张的吃不下饭，请问有没有一过性的转氨酶生理性波动？患者该如何区分假性肝损伤和持续性病理性肝损伤，避免过度焦虑或忽视病情？

汪茂荣教授：这种情况是有的。肿瘤患者的心理本来就比较脆弱，又知道治疗可能伤肝，一看到肝功能结果异常就紧张，反而加剧焦虑。

但肝功能一过性升高不一定是病。睡眠不好、劳累、运动、感染，都可能造成一时的转氨酶升高。这种“假性”升高有两个特点：第一，不会升得很高，一般就是轻度；第二，密切观察、复查，很快就能降下来。而持续性的病理性肝损伤，一是持续时间长，二是往往向严重程度方向发展。区分起来其实不难——每隔一周查一次，很快就正常了，很可能就是一过性的。所以初次发现肝功能异常先别慌，通过复查是能判断出来的。

问：临床中一般会通过哪些指标来评估肝损伤的严重程度？比如ALT有150多，这种情况会划到几级肝损伤？哪些指标升高、升高幅度到多少，就说明已经出现高危肝损伤，必须立即干预？

汪茂荣教授：评估肝损伤严重程度，临床上参照 CTCAE 5.0 标准，主要的指标是ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶），还有一个是胆红素。另外 GGT（谷氨酰转移酶）、凝血指标、白蛋白水平也要看。

大体分级是这样：转氨酶超过正常上限 1～3 倍、没有黄疸，算 1 级，是轻度；3～5 倍算 2 级，相对严重一些；5 倍以上、同时出现黄疸（胆红素升高），就是 3 级及以上了。举个例子：正常上限 50，转氨酶 150 就是 3 倍，属于 1 级，不用太紧张。

高危信号要特别警惕：如果已经出现黄疸、转氨酶又升到 20 倍以上，就有肝衰竭的风险，这是最高危的情况。这里有个“海氏法则”大家可以记住：转氨酶升高本身不可怕，临床上升到好几千的都有，但没有黄疸、胆红素不高，一般不用太害怕；一旦转氨酶升高合并黄疸、胆红素也高了，就是严重表现，可能朝肝衰竭方向发展，必须立即干预。

问：对于保肝治疗，有双环醇、易善复、甘草酸二铵肠溶胶囊，还有水飞蓟素、水飞蓟宾等，请问这些不同的保肝药物分别适用于哪些场景？一般什么样的肝损伤需要输液？哪种口服就可以了？

汪茂荣教授：先说给药方式：输液疗效来得快、效果更好，中重度以上的肝损伤建议输液；轻度的转氨酶升高，口服保肝药就可以。

再谈谈药物分类。水飞蓟类：进口的水飞蓟素和国产的水飞蓟宾，成分基本差不多；在国际上，保肝降酶的药不多，水飞蓟素是主流产品，但在国内应用的疗效和其他几类药还存在差异。甘草酸制剂：甘草酸二铵、异甘草酸镁等，主要作用是抗炎保肝，有类激素的作用（不是糖皮质激素），抗炎效果比较好。五味子类：双环醇、联苯双酯，属于我国有自主知识产权的一类新药，我个人体会降酶效果是最强的。熊去氧胆酸：作用是利胆，对免疫性肝炎、胆汁淤积性肝损伤效果比较好。易善复：是磷脂制剂，细胞膜的主要成分就是磷脂，它通过补充磷脂来修复肝细胞膜。

这里再纠正一个流传多年的误解：认为双环醇和联苯双酯只降解转氨酶，没有保肝效果——这个说法是不对的。这两个药物都是中国医学科学院药物研究所刘耕陶教授团队发明的，1986 年我上研究生时，做的课题就是针对“双环醇有没有保肝作用”这个概念——通过动物实验、动物模型，从组织学、细胞学层面，连扫描电镜、透射电镜都做了，证实它确实有切实的保肝护肝作用。当年联苯双酯已经上市，双环醇只有一个代号是“007”，2000 年左右才正式命名为双环醇上市。所以说它“作弊药”“只降酶不保肝”的传言，是不对的。

问：以往在EGFR突变患者中，反映一代药肝损伤相对高发，二代药的肝毒性有所下降，现在也到了第三代药物，整体肝损伤风险会不会更小？不同 EGFR 靶向药，肝损伤在发生时间、损伤类型上有哪些特点？

汪茂荣教授：EGFR 靶向药一代、二代、三代患者都在用，肝损伤确实有差别。一代药肝损伤发病率相对高一些，以肝细胞损伤型为主，一般用药 1～2 个月时发生比较多。二代药（如阿法替尼）肝毒性相对小一些，但皮疹、腹泻这些副作用更多。三代药（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）肝损伤发生得更少、也更轻——因为药物研发除了看疗效，副作用方面也在不断改进。不过三代药在损伤类型上跟一、二代有些区别，在胆汁淤积型的肝损伤相对多一些。

问：患者是EGFR突变，如刚才所说ALT有150多的话，属于1级。此前患者因为肝损伤的顾虑停了三代靶向药，还可以再恢复使用吗？如果加入保肝药该如何选择？

汪茂荣教授：像这位患者吃 EGFR 三代药、ALT 150，属于 1 级、没有黄疸，其实不用停抗肿瘤药，如果已经停了，现在就可以恢复用药。加入保肝药，如双环醇、易善复、甘草酸二铵这些都可以，轻的单药即可，边吃边复查；严重一些可以联合，一般不超过三种。

患者停用靶向药是有标准的：2 级及以上的肝损伤，才考虑减药或停药。停药保肝之后，什么情况能重启？两个条件：一是转氨酶降到正常上限的 2.5 倍以下，二是黄疸恢复正常、胆红素正常。满足这两个条件就可以重启抗肿瘤治疗。重启时建议减量重启，更安全；如果减量重启后、再用原药又出现肝损伤，那就不建议再用了，以后也不再尝试这个药。

问：ALK靶向药引发的肝损伤，和普通化疗、EGFR靶向药肝损伤相比，有哪些专属特点？一般可能在治疗后多长时间内出现？

汪茂荣教授：ALK 靶向药的特点和 EGFR、化疗不一样。ALK 的肝损伤以胆汁淤积型为主——碱性磷酸酶、GGT（谷氨酰转移酶）升高为主，甚至出现皮肤瘙痒、胆红素升高；而 EGFR 靶向药和化疗药，主要是肝细胞损伤型，以转氨酶（ALT、AST）升高为主。

发生时间上，肝细胞损伤型发病早一些，胆汁淤积型相对晚一些；从临床数据看，ALK 靶向药的肝损伤大概在用药 1～3 个月出现得比较频繁。所以 ALK 阳性患者用药期间，建议两周左右查一次肝功能，这样观察起来更合适。

问：有ALK阳性患者服用二代药后，肝损伤严重，AST 360，ALT 250，总胆红素34，医生让停药保肝治疗。请问肝功能需要恢复到什么标准才考虑重启靶向治疗？重启后靶向药是否需要减量，是否需要配套保肝药服用？

汪茂荣教授：像 AST 360、ALT 250（约 5 倍）、总胆红素 34 这种情况，按分级标准属于中重度，2 级甚至 3 级。这种必须停用抗肿瘤药物，同时做保肝降酶治疗。恢复重启的标准和前面说的一致：ALT、AST 降到正常上限 2.5 倍以下，总胆红素降到 17 以下（正常范围），才考虑重启。建议是靶向药减量重启；如果重启后再次出现 3 级以上的肝损伤，就要换药，不要再尝试原来的药了。

问：患者一线洛拉替尼，吃了三个月以后，转氨酶升高但没高出太多，服用水飞蓟宾三个月以后指标就降下去了。请问患者以后不吃保肝药，吃洛拉替尼的话转氨酶还会再升高吗？

汪茂荣教授：还是有可能再升高的。患者吃了三个月靶向药转氨酶升高，吃水飞蓟宾三个月降下来了——轻度升高也要先判断是不是洛拉替尼引起的；如果是，长期用或再次用，仍可能造成药物性肝损伤。

关于预防性保肝：不是说每个吃抗肿瘤药的人都常规配上保肝药，但对于之前有过药物性肝损伤史的患者，不管是现在这个药还是其他药引起的——建议同时使用保肝药来“保驾护航”。这个观点有一定循证医学的支持，但还不是完全共识；我个人观点偏保守一点，这样更安全。

问：除了肝损伤，很多ALK阳性患者还比较关心三代药的高血脂、水肿等问题。请您谈谈，ALK三代药的肝损伤和高血脂之间有关联吗？患者在服药期间，除了查肝功能，还需要额外关注哪些指标？

汪茂荣教授：高血脂在三代 ALK 靶向药治疗里有一定普遍性，可以说是它的特征性不良反应之一，会影响到血脂代谢、增加肝脏负担，在抗肿瘤药物的打击下，也更容易出现肝功能损伤。所以吃三代 ALK 药，除了肝功能，一定要监测血脂——胆固醇、甘油三酯、高密度、低密度都要看。血脂高了还和心脑血管有关，所以心电图、体重、水肿这些也要留意，一并监测。

问：像EGFR、ALK等基因突变患者，靶向治疗期间肺部稳定，肝脏新发转移病灶。这种肝脏“寡进展”有什么处理手段？比如介入、消融或放疗，一般会建议采用哪种方案？

汪茂荣教授：如果肝上出现新病灶、但肺上的原发灶没什么变化，说明目前的全身治疗方案对肺癌还是有效的。这种情况下肝脏的寡进展，可以在全身治疗的基础上加局部治疗，就是“全身+局部”。局部的处理包括立体定向放疗、介入、消融，都是可以做的。具体选哪种方案，要根据情况具体分析，最好由 MDT（多学科团队）共同讨论决定，这样对患者的获益更大。

问：免疫治疗，比如PD-1或者PD-L1这种免疫治疗导致的免疫性肝炎，在发病机制、临床表现、进展特点上和靶向药引起的药物性肝损伤有没有不同？处理方案会有哪些差异？

汪茂荣教授：免疫性肝炎和免疫治疗的作用机制有关。免疫药物通过激活免疫系统来抗肿瘤，但免疫促进的状态下，全身免疫系统被激活，也可能伤到肝脏——这在专业上叫“药物引起的、类自身免疫性肝炎”的表现：它不是自身免疫性肝炎，但表现跟自身免疫有点像，组织学上以界面性肝炎样表现为主。正因为是免疫亢进造成的损伤，治疗上要做的是免疫抑制治疗，比如用糖皮质激素，甚至重的可以加用硫唑嘌呤这些抗代谢类免疫抑制药物。

问：ROS1融合突变患者，服用他雷替尼期间转氨酶在42天内变成60，第二次检查137，第三次检查199，第四次检查230，总胆红素正常，乏力。期间服用易善复，后加了双环醇，两天后检测转氨酶230，请问转氨酶到多少数值需要暂停他雷替尼来护肝？肝脏恢复正常以后，他雷替尼是正常用量还是减量用量？

汪茂荣教授：原则和前面说过的一致：2 级以上的肝损伤，特别是出现黄疸的，建议停药；2 级可以建议减量，到 3 级就一定要停药。这位患者一直用着保肝药（水飞蓟、易善复、双环醇），转氨酶还到 230～250，严格按标准，可以停、也可以不停。如果不停，那就加上静脉制剂保肝，再观察一段时间：能好转就不一定停；不好转、还在继续往上升，那就要停药，专门做保肝降酶治疗。恢复重启的标准还是一样：胆红素正常、转氨酶降到 2.5 倍正常上限以内。至于停药后是原量重启还是减量重启，要看肿瘤疗效来优先判断——如果只有这个药有效、换别的药没效，那就不值得换；用药有效，在保肝的基础上，让抗肿瘤治疗能够完成，这就是达到目的。

问：患者有脂肪肝基础，在吃靶向药期间，饮食上具体应该怎么来调整？比如蛋白质该多吃还是该少吃？有没有一些护肝的食物？作息有没有需要特别注意的？

汪茂荣教授：说实话，没有专门的“护肝食物”，也不太主张去吃各种保肝保健品。脂肪肝跟酒精、肥胖都有关系，生活习惯上第一件事就是禁酒——不管对脂肪肝、对肝病、还是对抗肿瘤治疗，都必须做到。饮食上要清淡，油腻的、增加脂肪肝负担的要少吃。但蛋白质要说明白：蛋白质对肿瘤患者是很重要的营养元素，不能随便减，减少蛋白质对抗肿瘤治疗是不利的。另外，千万不要去吃传说中保肝的保健品、土方子、秘方，这些最容易出问题。

结束语

汪茂荣教授最后总结道，肝脏是我们抗肿瘤治疗中沉默却关键的战友，它代偿能力强，早期损伤往往没有明显症状，所以规律监测、及时排查比什么都重要。出现转氨酶升高不必过度恐慌，但也不能掉以轻心，要在专业医生指导下分清原因、评估分级、规范保肝。有过肝损伤史或基础肝病的患者，更要在治疗全程做好预防和随访。禁酒、清淡饮食、不乱用保健品，配合医生守住肝脏底线，我们的抗肿瘤治疗才能走得更稳、更远！