前言
罕见肿瘤其实并不“罕见”，约20-25%的癌症患者都属于罕见肿瘤，包括胶质母细胞瘤、原发灶不明癌、神经母细胞瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤等等。但由于单一癌种的患者数量稀少、临床试验难以开展，这些患者长期面临“无标准方案可用”的困境。然而，这并不意味着罕见肿瘤一定“无药可治”。
近期发表于《International Open Medical Journal》的一项大规模回顾性研究，对42,569例罕见肿瘤患者（涵盖137种癌症类型）的基因组数据进行系统性分析，发现24.7%的罕见肿瘤患者携带潜在可靶向的基因组变异，意味着这些患者理论上可以从靶向治疗或免疫治疗中获益。这项研究为罕见肿瘤患者打开了一扇精准治疗的新窗，也为基因组检测纳入罕见肿瘤常规诊疗提供了强有力的数据支持。
核心速览—3句话记住全文精华
✅近四分之一的罕见肿瘤患者携带可靶向的基因组变异，其中8.7%的患者有获批或指南推荐的靶向治疗方案，5.4%的患者有临床试验或临床前研究支持的靶向治疗方案，而10.6%的患者可能从原本用于其他癌种的靶向药物中获益（“off-label”用药）。
✅罕见肿瘤中TMB-H（高肿瘤突变负荷）仅占4.3%，MSI-H仅占0.9%，提示免疫治疗机会较少；但皮肤肿瘤（28.2%）和肺肿瘤（9.9%）中TMB-H比例较高，可能从免疫治疗中获益。
✅共突变和耐药突变（例如TP53、PTEN、KRAS等）是常见的复杂情况，建议通过分子肿瘤委员会（MTB）多学科讨论来综合解读检测结果。
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什么是罕见肿瘤？
“罕见肿瘤”并非一个单一的疾病实体，而是指那些发病率极低的癌症类型总和。虽然单个癌种的患者数不多，但总体来看，罕见肿瘤构成了一个不可忽视的巨大负担。
不同地区对“罕见肿瘤”的定义差异颇大：
美国NCI：年发病率<15/10万，或年新发病例<4万人
欧洲RARECARENet：年发病率<6/10万
中国：年发病率<2.5/10万（标准最为严格）
罕见肿瘤存在两大困境：
1.研究极度缺乏：由于患者数量稀少，大规模随机对照临床试验几乎不可能开展。据统计，近50%的罕见肿瘤没有任何标准化的临床指南或诊疗推荐。
2.治疗被迫“照搬”：临床实践中，医生往往不得不借鉴常见癌种的治疗方案（如参照肺腺癌治疗罕见肺癌亚型），但疗效通常不理想。
精准肿瘤学（precision oncology）为罕见肿瘤患者带来了新的希望。与传统“按部位/组织分型”的治疗不同，精准肿瘤学基于肿瘤的基因组分子特征来指导治疗选择。即使癌种再罕见，只要发现“可靶向”的基因变异，就可能用上已获批或正在研发中的靶向药物。
但是，到底有多少罕见肿瘤患者存在可靶向的基因变异？哪些药物可能适用？这正是这项大规模真实世界数据研究所要回答的问题。
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Tips：罕见肿瘤共占约1/4的癌症病例，却因发病率极低而严重缺乏临床研究和标准化治疗方案，精准医学可能是破局的关键。
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四万例患者的大数据“普查”
研究团队从cBioPortal的公共研究（包括TCGA等大型数据库）中提取了符合条件的基因组和临床数据，入组了癌种符合罕见肿瘤定义的、进行了至少覆盖50个基因的基因组检测、包含至少一种合格的基因组数据类型（体细胞突变、拷贝数变异、基因融合、TMB或MSI）的患者，并排除了多原发癌的患者以及针对特定基因突变的“篮子试验”和非真实世界样本（细胞系、PDX、类器官等）的研究数据。
最终纳入分析42,569例患者，涵盖137种癌症类型和15个分类系统。前五大癌种分别是：胶质母细胞瘤（3,439例）、不明原发灶癌（2,927例）、神经母细胞瘤（2,753例）、平滑肌肉瘤（2,520例）和血管肉瘤（1,798例）。
研究采用CCBM知识库（一个整合了靶向治疗药物与基因变异匹配关系的数据库）进行可靶向用药性评估，将患者的基因组变异与已知的可靶向药物进行匹配，并划分为四个证据级别：
Level 1：药监局（NMPA/FDA）已批准的适应症
Level 2：国家指南（CSCO、CACA、NCCN等）推荐的适应症
Level 3：超过10例患者临床试验证据支持的靶向方案
Level 4：病例报告或临床前研究支持的靶向方案
此外，研究者特别分析了三种特殊情况：
“Off-label”：药物适应症对应其他癌种，但理论上针对相同的基因变异
复合突变：同一患者携带两个及以上、且证据等级相同的可靶向变异
耐药突变：携带可能导致靶向药耐药的基因变异
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关键结果
✅在罕见肿瘤患者中，最常见的突变基因为：TP53（16.5%）、CDKN2A（5.0%）、ATRX（4.6%）、RB1（4.2%）、DNMT3A（4.1%），其中TP53、NF1、PTEN、IDH1、PIK3CA是最常见的潜在可用药靶点。
✅按肿瘤系统分类，不同肿瘤系统的常见突变各有特色：
✅总体的免疫治疗机会偏低，高肿瘤突变负荷（TMB-H）和微卫星不稳定（MSI-H）是免疫检查点抑制剂的两个核心预测标志物。在可评估的患者中，TMB-H仅占4.3%（1,046/24,354）、MSI-H仅占0.9%（122/13,013）。
✅部分分类的罕见肿瘤有较高的免疫标志物检出率，免疫治疗潜力最大，例如皮肤肿瘤TMB-H高达28.2%（256/909）、肺部肿瘤TMB-H达9.9%（13/131）。
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Tips：不同癌种的罕见肿瘤，可靶向变异和免疫标志物发生率各不相同，需要个性化制定检测和治疗决策。
✅罕见肿瘤患者的总体可靶向用药率为24.7%（10,518/42,569），按证据等级细分为：Level 1-2（获批/指南推荐）：8.7%（3,713例）、Level 3-4（临床试验支持或病例/临床前证据）：5.4%（2,292例）、Off-label（跨适应症用药）：10.6%（4,513例）。
✅从肿瘤分类来看，可靶向率最高的系统依次为：肺部肿瘤（55.0%）生殖系统肿瘤（54.6%）、消化系统肿瘤（39.9%）、皮肤肿瘤（35.5%）、泌尿系统肿瘤（32.6%）；胸腺肿瘤的可靶向率最低（8.7%），凸显了该类型肿瘤的基因组“贫瘠”和治疗挑战。
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Tips：大量罕见肿瘤患者虽然没有同癌种的获批方案，但可能受益于已获批用于其他癌种但靶向同一基因变异的药物。
✅除了基因突变以外，研究还发现了大量拷贝数变异（例如CD274/ERBB2/KIT扩增和PTEN/BAP1/SMARCB1缺失），这些变异可能预示着相应蛋白的过表达或缺失，从而构成潜在靶点，但需注意实际用药前需通过蛋白水平验证来确认靶蛋白的真实表达状态。
✅3.8%的患者存在复合可靶向突变，另外24.2%的患者伴有潜在耐药突变（例如TP53、PTEN、KRAS等），耐药突变的共存在很大程度上可能削弱靶向药的疗效。
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Tips：基因组检测必须“全面”解读，不仅关注驱动突变，还要评估伴随的耐药突变、通路相互作用等。
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对临床管理的重要启示
面对罕见肿瘤患者复杂的基因组结果（复合突变、耐药突变、off-label用药、联合治疗决策等），分子肿瘤委员会（MTB）的作用不可替代。MTB的核心价值在于：
结合临床背景解读基因结果：突变≠有效，需结合患者病史、体能状态、既往治疗等综合判断。
评估off-label用药的风险-获益：跨适应症用药是罕见肿瘤的常见选择，但疗效和毒性都不确定，需审慎评估。
寻找临床试验机会：许多针对特定基因变异的临床试验并非广为人知，MTB可以帮助患者匹配适合的试验。
积累真实世界证据：通过记录MTB讨论和患者结局，为未来指南制定提供宝贵数据。
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Tips：罕见肿瘤中较高的可靶向率、off-label用药的广泛空间以及共突变的复杂性，共同指向了“全面基因组检测+分子肿瘤委员会讨论”的必要性。
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专家点评
许春伟教授，中国科学院杭州医学研究所
随着新药研发的进展，罕见肿瘤的可靶向占比正逐渐扩大，基因组检测的价值不容忽视。CCBM知识库系统整理了多个渠道的标志物和药物循证依据，让临床的MTB讨论准备和科研统计可用药性比率变得更全面、更方便。
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总结
经统计，24.7%的罕见肿瘤患者携带潜在可靶向基因组变异，这意味着仅依赖传统病理分型可能错失大量治疗机会，应考虑将基因组检测纳入罕见肿瘤的标准诊断流程。面对复杂的基因组结果和有限的临床证据，基于分子肿瘤委员会（MTB）的多学科讨论是保障患者安全与获益的关键。随着研究的进步，有望将越来越多的罕见肿瘤变得“有药可治”！
参考文献：Lin G, Hao Y, Wang Q, Lu Y, Lv T, Zhu Y, Pan W, Zhang S, Guo Z, Pu X, Lian B, Song Z, Xu C. Precision medicine of rare tumors: uncovering the potential actionable targets through genomic profiling. Int Open Med J. 2026;1:244-54.
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