如果把一小团人类脑组织放进小鼠的大脑里，它能长成什么样？
过去开展脑类器官移植，研究人员把人源神经组织放进动物脑内，它可以存活、成熟，也能和周围神经建立一些联系，但留给它的空间终究有限。小鼠自己的大脑已经在那里，想让外来的组织大规模生长并不容易。
这一次，斯坦福大学的研究团队换了个思路。近期，他们发表于Nature的一项研究，提出了「xenocortication」这一新策略。简单来说，既然移植进去的人类脑类器官在小鼠脑内总是受空间限制，那就先给它「腾地方」。
研究者利用遗传学方法，在小鼠发育早期大量去除新皮层和海马相关组织，随后将人诱导多能干细胞培养得到的人类皮层类器官（hCOs）移植到留下的脑区空腔中。
结果，这些人源组织不仅成功存活，还大范围生长，最终占据了大部分皮层区域。
DOI：10.1038/s41586-026-11032-2
研究者首先针对发育中的小鼠背侧和内侧端脑进行遗传操作，让它们大部分新皮层和海马无法正常形成。结果，这类小鼠的总脑组织体积比对照组减少了大约一半。因此，小鼠颅腔里出现了一大片过去没有的空间。
随后，研究者在小鼠出生早期，把4个人类皮层类器官移植到这里，并把这种新的模型称为XCX小鼠（xenocortical mouse）。
研究者首先构建皮层和海马大幅减少的小鼠，为人源皮层类器官提供更大的生长空间
这些类器官的「长势」相当明显。研究人员共观察了29只接受移植的小鼠，移植物成功存活率达到86.2%。
不仅如此，从移植后2个月到3个月，人源组织的体积还扩大了约4.7倍。到了3个月时，研究者通过MRI计算发现，人类皮层类器官来源的组织已经占到小鼠合并皮层组织体积的91.9%。
人类皮层类器官移植后在小鼠颅内大规模生长
不过，体积大还只是第一步。这片越来越大的组织，究竟有没有长出人类大脑皮层的模样呢？
研究者进一步对移植物进行了单核RNA测序。结果发现，其中已经出现了深层和浅层谷氨酸能神经元、神经祖细胞、少突胶质细胞祖细胞，以及星形胶质细胞等多种细胞类型。
再根据这些细胞的转录组特征进行推算，到了分化约24周时，其中谷氨酸能神经元的成熟程度，大致已经走到了人类胎儿妊娠中期偏后的皮层发育阶段。
可见，这片组织在一步步经历类似人类皮层发育的过程，逐渐形成了包含多种细胞类型的神经组织。
那么，细胞有了，形态也越来越像了，它们究竟有没有真正「工作」起来？
研究者接着把钙信号探针提前放进人类皮层类器官中，再观察移植到活体XCX小鼠体内的人源神经组织。结果，移植物中会周期性出现大范围同步的钙信号活动。一次活动往往从局部区域开始，随后在大约百毫秒的时间尺度内迅速扩散到移植物的大片区域。
不过，光看钙信号还不够。他们又把电极直接插入人源组织，记录了其中的局部场电位。结果同样可以看到移植物中成簇出现的电活动，而且不同深度的区域还能在同一时间出现同步信号。
这也意味着，这些神经元开始彼此连接、协同活动，逐渐组织成一个能够产生协调电活动的神经网络。
活体成像显示，人源皮层组织能够产生自发的同步神经活动，钙信号从局部起始后扩散至大片移植物；电生理记录也观察到了同步的网络活动
但要说脑内多出这么大一片人源组织，这些XCX小鼠会不会出现变化呢？
研究者进一步分析之后发现，XCX小鼠的基本运动能力总体还在。无论是跑动速度，还是其他基础运动指标，它们都没有出现明显的整体运动障碍。
接下来，他们把小鼠放进Y迷宫，利用它们天生喜欢探索新区域的习惯，观察它们能不能记住自己刚刚走过的地方。正常小鼠通常更倾向于依次探索不同的通道，因此正确交替率会高于随机水平。大部分皮层和海马组织缺失的「空皮层」小鼠则做不到这一点。相比之下，移植了人源皮层类器官的XCX小鼠，正确交替率再次超过了随机水平。
不过，在需要更复杂记忆过程的恐惧条件化实验中，XCX小鼠依然存在明显缺陷。
总体而言，上述研究揭示了，人源皮层组织能够在小鼠脑内大规模生长、分化出多种神经细胞并形成一定的同步神经活动，还能部分改善宿主的学习记忆表现，但复杂认知功能仍存在明显缺陷。
参考资料：
[1]Kaganovsky K, Kelley KW, Gschwind T, et al. Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-11032-2.
来源 | 梅斯学术
撰文 | 星子/JY
编辑 | 目兮
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