撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
半胱氨酸（Cysteine）长期以来一直被认为是细胞中至关重要的分子之一。它作为一种参与蛋白质合成的氨基酸，通过形成二硫键来维持蛋白质结构，还为驱动呼吸作用的铁-硫簇的生物合成提供原料，并构成谷胱甘肽的骨架，而谷胱甘肽是细胞中最丰富的抗氧化剂。
当游离的半胱氨酸不足时，细胞会变得容易受到氧化损伤；而当其完全耗竭时，则会引发一种称为铁死亡（ferroptosis）的受控细胞死亡形式。
然而，值得关注的是，细胞通常会将半胱氨酸维持在一个较低水平，这反映了其固有的毒性，但过量半胱氨酸导致细胞死亡的具体机制，目前尚不清楚。
近日，洛克菲勒大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：Cysteine excess triggers a mitochondrial iron-dependent cell death 的研究论文。
细胞依赖半胱氨酸，但过量的游离半胱氨酸也会带来代价。该研究发现，过量的半胱氨酸会破坏线粒体铁稳态，引发一种独特的线粒体铁依赖性细胞死亡（mitochondrial iron-dependent cell death），这项研究提示我们，细胞坚持快速将半胱氨酸转化为谷胱甘肽，或许并非化学上的偶然现象，而是生存所必需。
在这项新研究中，研究团队通过全基因组 CRISPR 筛选，鉴定出线粒体铁转运蛋白是介导半胱氨酸毒性作用的关键因子。限制线粒体内的铁供应，可抑制半胱氨酸诱导的细胞死亡，并防止铁-硫簇蛋白及呼吸功能受损。
从机制上来看，半胱氨酸能将铁从铁蛋白中释放出来，扩大细胞质中的铁储库，并促使铁在线粒体中积累。特异性增强线粒体内谷胱甘肽还原酶的活性，可在铁积累后恢复氧化还原平衡，通过维持铁-硫簇的完整性来保护细胞。
这些研究结果表明，维持较低的半胱氨酸水平有助于保护线粒体铁稳态，而过量的半胱氨酸则会在硫醇失衡的条件下引发一种独特的线粒体铁依赖性细胞死亡（mitochondrial iron-dependent cell death）。
这项研究颠覆了半胱氨酸“越多越好”的传统观念，表明了过量的游离半胱氨酸本身具有毒性，会干扰线粒体内对铁的精细调控，从而触发一种特殊细胞死亡形式。这一发现揭示了为何细胞会投入大量资源将游离半胱氨酸从细胞质中清除，并将其“锁入”谷胱甘肽之中。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01616-7
热门跟贴