动物体内不同细胞类型按家族层级组织，相同家族的细胞在远缘物种间仍保留可识别的分子特征，但特定细胞类型中基因组的可及区域只占一部分。2026年9月8日，斯坦福大学王浡团队在《Nature Ecology & Evolution》发表题为“Flexible use of conserved motifs constrains genome access in cell type evolution”的论文，他们整合单细胞核多组学测序与深度学习技术，分析了三种扁形动物以及斑马鱼和小鼠的染色质可及性图谱，并且系统比较了相隔数亿年的物种之间调控序列的组织方式与变化规律。
研究团队收集了小型涡虫Macrostomum lignano、地中海圆头涡虫Schmidtea mediterranea和人体寄生虫曼氏血吸虫Schistosoma mansoni的单细胞核RNA和ATAC-seq数据，这些物种彼此分化了大约5到6亿年，基因组中的基因顺序已经高度重排。他们利用SAMap算法基于基因体邻近区域的可及信号做了跨物种的细胞类型比对，结果发现细胞类型家族之间存在清晰的对应关系，但家族内部的个体细胞类型则表现出高度退化的映射模式，许多转录特征和表观特征在不同物种里呈现各自特有的组合方式。
他们接着训练了ChromBPNet深度学习模型来预测DNA序列的染色质可及性，并且从模型的解释中提取了高贡献度的转录因子结合基序。这些基序在不同细胞类型家族之间有明显的差异，而在三个物种的同一家族内则有超过五百个基序表现出保守的富集特征，比如神经元家族共享了234个保守基序，其中包含POU4、DLX和SOX等已知神经发育调控因子。研究团队还用模型预测结果指导了血吸虫体内的RNA干扰实验，找到了一个此前未报道的bZIP转录因子，敲低该基因后雄性生殖系完全消失，这直接验证了深度学习模型预测生物学功能的实际价值。
到了个体细胞类型这一层级，基序的组合使用方式却变得非常不稳定。以神经元为例，即便在三个物种间存在明确一一对应关系的锌转运神经元中，其启动子区域基序组合的相似程度依然很低，而保守共现的基序对数量也极为有限。用一个物种训练出来的细胞类型特异性模型去预测另一个物种相同细胞类型的可及性时，预测准确率会大幅下降，这说明决定个体细胞类型身份的调控语法在演化过程中更替得很快。研究团队在斑马鱼和小鼠胚胎神经系统的比较分析中也得到了高度相似的结论。
他们最后提出了一个“集体维持”模型来解释这种双层结构，即保守的基序词汇库为细胞类型家族提供了稳定的身份边界，而不同物种和不同细胞类型灵活重组这些基序的方式则推动了功能多样化的产生。这一模型为理解动物演化过程中细胞类型多样性的起源和限制提供了一个新的框架。
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