酶被认为是可持续化学的关键。尽管蛋白质设计取得了重大进展，但从零开始制造人工酶至今仍是一个重大难题。拜罗伊特大学的一个研究团队与渥太华大学的科学家合作，如今展示了如何把没有功能的蛋白质支架变成高活性的酶。研究人员在《自然化学生物学》上发表了他们的研究成果。

酶是生物催化剂，能够加速反应，并且能非常有针对性地完成反应。酶通常是蛋白质。随着时间的推移，进化产生了各种各样的酶蛋白折叠结构：当蛋白质形成时，首先产生一条长长的氨基酸链，然后折叠成特定的三维结构。酶能发挥什么作用，就是由这个结构决定的。所谓的TIM桶状折叠起着关键作用。在大约10%的已知酶中都能找到它，并且它几乎能催化所有类型的反应。

尽管人工TIM桶状蛋白已经在计算机上设计出来并通过实验得到证实，但这些所谓的de novo蛋白质（即完全人工设计、而非自然界进化产生的蛋白质）与天然蛋白质不同，它们压根儿就没有任何酶活性；它们只不过拥有相同的结构。这样一来，这些蛋白质就没法用在生物反应里了。

拜罗伊特大学生物化学III系主任Birte Höcker教授领导的研究团队与渥太华大学Roberto Chica教授的研究小组合作，着手攻克这一难题。研究人员采用了一种名为CANVAS的新流程，把这些没有功能的蛋白骨架变成了有活性的酶。

“在我们的研究中，我们结合了多种基于计算机的方法。这使我们能够有针对性地将人工TIM桶扩展，纳入量身定制的活性位点，”该研究的主要作者、拜罗伊特大学生物化学III研究组的研究助理朱利安·贝克博士说。这个新插入的活性位点使先前无功能的酶表现出极高的可测量活性。

“我们选择Kemp消除作为新酶的测试反应——这是蛋白质设计中的一种经典非天然反应，且易于测量，”Höcker说。仅在一个设计轮次中，研究人员通过工程酶KempTIM1实现了异常高的活性：KempTIM1的催化效率——也就是衡量酶有多“好”的指标——已经是其他近期文献中同类酶的七倍，而且在没有任何进一步实验优化的情况下就已达到。经过后续优化，研究人员获得了名为KempTIM4b的新变体，其活性超过了KempTIM1。

“总体而言，我们的研究表明，可以将从头合成的蛋白质作为新酶的起点，从而扩充现有的可用酶库。这样一来，我们就能针对特定反应设计出量身定制的新型蛋白质，为生物技术和绿色化学开辟了新的可能，”贝克说。

更多信息： Julian Beck 等人，定制最小 TIM 桶状结构，打造高效的从头设计酶，Nature Chemical Biology（2026）。DOI: 10.1038/s41589-026-02250-w