【Chin. J. Chem.】华东师范大学刘路教授/宿迁学院纪鑫：基于无痕2-吡啶氧基助力的炔基重氮酮骨架编辑实现官能化共轭二烯的合成|二烯|刘路|华东师范大学|吡啶氧基|烯基|纪鑫|缩醛|芳基

导语

共轭二烯广泛存在于天然产物和生物活性分子中，同时也是有机合成中极具价值的一类结构单元。凭借连续双键所赋予的独特反应活性，共轭二烯可参与 Diels–Alder 环加成、烯烃复分解、氢官能团化、共轭加成以及双官能团化等多种转化。然而，如何高效构建立体结构明确、高度取代且保留可进一步衍生化“功能把手”的共轭二烯，仍是合成化学中的重要问题。

传统共轭二烯合成主要包括羰基烯化、烯基交叉偶联、炔烃氢烯基化以及烯炔复分解等策略。这些方法各具优势，但在高度取代二烯的合成中，区域选择性、双键构型以及后续官能团化能力往往难以同时兼顾。特别是，当目标分子需要进一步进行结构编辑时，如何在形成共轭二烯骨架的同时有意识地保留一个易于后续转化的功能位点，具有重要意义。

近年来，刘路教授课题组围绕Wolff重排及炔基重氮酮化学开展了一系列研究，逐步拓展了其在串联反应和高选择性合成中的应用。课题组利用Wolff重排产生的活性ketene中间体，发展了基于Wolff重排的[3+3]环加成、串联环化以及不对称Thia-Wolff重排等反应（Org. Lett.2025, 27, 12042；Org. Lett.2026, 28, 4084；Org. Lett.2026, 28, 3712；Chin. J. Chem.2026, 44, 151；Chem. Commun.2026, 62, DOI: 10.1039/D6CC05248G）。在共轭二烯合成方面，课题组此前利用 N,N-缩醛参与的连续 [1,5]-/[3,3]-σ 迁移，发展了多取代共轭二烯的立体选择性合成方法（Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202400805）。然而，该方法所得产物中引入的吡唑基团较难进一步转化，在一定程度上限制了共轭二烯骨架的后续多样化修饰。基于此，作者进一步设想：若能以一种既可参与连续重排过程、又能够在产物中方便脱除或进一步转化的杂芳氧基取代吡唑基团，便有望在保持高效骨架构建的同时，为产物后续功能化预留可编辑位点，从而进一步提升该骨架编辑策略的合成价值。基于上述考虑，作者进一步选择2-吡啶氧基作为新的可迁移功能基团。该基团兼具反应参与性与后续可转化性：在串联重排过程中，2-吡啶氧基能够参与骨架重组并促进目标共轭二烯的形成；而在产物中，该基团又可作为一个易于进一步衍生化的功能位点，通过取代、交叉偶联或还原脱除等方式实现结构多样化。由此，2-吡啶氧基不仅服务于共轭二烯骨架的高效构建，也为后续分子编辑提供了便利。

图1. 研究设计：基于2-吡啶氧基的炔基重氮酮骨架编辑与连续迁移重排策略（图片来源：Chin. J. Chem.）

前沿科研成果

在最优条件下，作者进一步系统考察了反应的底物适用范围。不同电子性质的芳基炔基重氮酮均能顺利参与反应，无论芳环携带给电子基还是吸电子基，均可获得相应多取代共轭二烯。此外，杂芳基、烷基、环丙基以及末端炔底物也表现出良好的兼容性，显示出该骨架编辑策略较好的结构普适性。代表性产物3a的结构还通过单晶 X 射线衍射得到了确认（图2）。

图2. 不同炔基重氮酮的底物范围（图片来源：Chin. J. Chem.）

随后，作者进一步考察了 N,N-缩醛组分。不同取代的 2-吡啶酮，无论携带卤素、三氟甲基等吸电子基，还是烷基等给电子基，均能顺利发生反应；杂环部分还可进一步拓展至嘧啶体系。与此同时，吗啉以及多种链状仲胺均具有良好兼容性，进一步体现了该反应较宽的底物范围。

图3. N,N-缩醛底物范围（图片来源：Chin. J. Chem.）

在预先制备 N,N-缩醛的基础上，作者进一步考察了三组分一锅反应。缩醛胺与 2-吡啶酮先在甲苯中室温反应，随后直接加入炔基重氮酮和 BiPO₄，加热即可得到目标共轭二烯，无需分离中间生成的 N,N-缩醛。该方法对多种 2-吡啶酮和炔基重氮酮均适用，简化了反应操作。

图4. 一锅法反应（图片来源：Chin. J. Chem.）

作者还对该反应的放大和产物后续转化进行了研究。在 3 mmol 规模下，目标产物3w可以 80% 收率获得。所得共轭二烯中的 2-吡啶氧基可进一步发生多种转化，例如与苄硫醇反应得到含硫取代产物，也可通过交叉偶联引入芳基或烯基。作者还将胆固醇衍生片段引入二烯骨架，并通过 LiAlH₄ 还原实现 2-吡啶氧基的脱除。因此，2-吡啶氧基既能参与前期骨架构建，又便于后续进一步转化，体现出较好的合成实用性。

图5. 克级规模制备及产物转化（图片来源：Chin. J. Chem.）

根据实验结果以及此前相关研究，作者提出：首先，炔基重氮酮发生 Wolff 重排，形成高活性的炔基 ketene 中间体；随后，N,N-缩醛中的胺氮对 ketene 发生亲核进攻，形成相应两性离子中间体。之后体系经历1,5-迁移，生成联烯酰胺中间体；最终再发生一次[3,3]-σ迁移重排，完成碳骨架重新组织，得到目标多取代共轭二烯。代表性产物的单晶结构也支持了由氮原子首先发动亲核进攻的反应路径。

图6. 可能的反应机理（图片来源：Chin. J. Chem.）

综上，该工作发展了一种基于炔基重氮酮骨架编辑与连续迁移重排的多取代共轭二烯合成方法。与单纯追求二烯骨架构建不同，该策略将“如何合成”与“合成之后如何继续修改”两个问题结合起来，通过引入可转换、可脱除的2-吡啶氧基，实现了共轭二烯骨架构建与后续功能化的有机统一。该反应具有较宽的底物范围，可兼容多种芳基、杂芳基、烷基和末端炔底物，同时支持三组分一锅操作和毫摩尔级放大。产物中的2-吡啶氧基还可进一步转化为含硫基团、芳基、烯基及复杂分子片段，或在还原条件下直接脱除，体现出良好的合成灵活性与实用价值。这一研究进一步拓展了Wolff 重排在复杂骨架编辑和串联重排反应中的应用边界，也为结构多样、后续可编辑的共轭二烯类化合物提供了一条模块化、可放大且具有较强合成拓展性的构建途径。

华东师范大学2025级博士研究生倪宇豪，华东师范大学2022级本科生王奕扬为该论文的共同第一作者，通讯作者为宿迁学院纪鑫和华东师范大学刘路教授。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划等经费资助。

第一作者简介

倪宇豪，华东师范大学25级博士研究生，师从刘路教授。主要研究方向为卡宾化学。以第一作者在J. Am. Chem Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Org. Lett.，Chin. J. Chem.等国际知名期刊发表学术论文4 篇。

王奕扬，华东师范大学22级本科生，师从刘路教授。毕业后赴复旦大学深造。本科阶段荣获国家奖学金，优秀学生一等奖学金，华东师范大学“优秀学生”称号等荣誉。

通讯作者简介

纪鑫，宿迁学院生物与材料工程学院讲师。2018 年获北京化工大学理学学士学位，2023 年获华东师范大学理学博士学位，师从刘路教授。2024 年入职宿迁学院生物与材料工程学院。主要研究方向为卡宾化学。以第一作者/通讯作者在J. Am. Chem Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Org. Lett.，Chin. J. Chem.，Chem. Commun.，Org. Chem. Front.等国际知名期刊发表学术论文8 篇，累计发表 SCI论文10余篇。

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，本科教学督导，有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，获理学学士学位；2010年毕业于华东师范大学化学系，获理学博士学位；2010-2013年在美国Miami大学进行博士后研究，2013年7月加入华东师范大学化学系。研究方向为卡宾参与的绿色有机合成，研究成果在Chem. Soc. Rev.，Nat. Commun.，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.，ACS Catal.，Chin. J. Chem.等国际知名杂志上发表文章八十多篇，H指数33，担任期刊Molecules、Chiral Chemistry、《化学试剂》编委，科普中国专家。主编教材《现代有机化学实验》，参编化学101计划《有机化学》和《合成化学实验》。主持《有机化学实验》为国家级一流课程，《有机化学》为上海市一流本科课程，《有机化学前沿》为上海市教委重点课程。获得荣誉包括上海市浦江人才计划，华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人），上海师范院校教师智慧教学大赛二等奖，英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators和Pioneering Investigator，Wiley中国杰出作者奖，中国化学会高级会员，NHU-CJC Innovation Award（新和成《中国化学》创新奖），华东师范大学教学成果特等奖（第一完成人），华东师范大学优秀教材奖，华东师范大学育人贡献奖，上海市申万宏源奖教金，能达奖教金等。