近日，复旦大学/同济大学附属第十人民医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting the YAP-BST2 Axis Overcomes Intrinsic Anti-PD-1 Resistance in Metastatic Gastric Cancer”，本研究中，研究人员鉴定出BST2是YAP-TEAD转录复合物的直接靶基因。在人类胃癌中，BST2高表达的肿瘤与抗PD-1治疗反应差相关。机制上，肿瘤细胞来源的BST2结合中性粒细胞和肝脏细胞上的抑制性受体PIRA2，诱导免疫抑制和促转移表型，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应并导致PD-1耐药。在治疗方面，在AYP模型中联合阻断BST2和PD-1可抑制原发肿瘤生长，并根除已形成的肝转移灶。因此，YAP活化与TP53缺失协同作用，通过上调BST2促进转移性胃癌的发展并导致免疫治疗耐药。
高度异质性背景下胃癌免疫抑制分子驱动因素的研究必要性阐释
01
胃癌（GC）是一种在分子和组织病理学上具有高度异质性的疾病，具有极高的转移倾向，加之频繁的治疗耐药，导致患者预后较差。虽然免疫检查点（ICB）阻断，特别是抗PD-1/PD-L1疗法，彻底改变了多种癌症的管理，但其在胃癌中的疗效仍然有限，响应率低于30%，且很大比例的患者表现出内在耐药性。这凸显了迫切需要阐明胃癌中免疫抑制的分子驱动因素。
BST2与PD-1的双重阻断抑制原发性淋巴瘤并清除肝转移
02
为了进一步确立BST2作为免疫治疗耐药驱动因子的临床相关性，研究人员评估了接受抗PD-1治疗的胃癌患者临床标本中的BST2表达。值得注意的是，与达到完全缓解（敏感）的患者相比，疾病进展（耐药）患者肿瘤中的BST2表达显著上调。这种关联在多种癌症类型中均存在，进一步证实了BST2作为抗PD-1耐药泛癌种标志物的地位。
研究人员接下来评估了BST2阻断是否能使AYP肿瘤对PD-1抗体治疗产生敏感性。与PD-1单药治疗相比，抗BST2和抗PD-1抗体联合治疗使胃重量减轻了29.7%，并诱导了显著的组织病理学恢复，其特征为腺体重建和上皮结构分化。值得注意的是，单独使用BST2单药治疗显著减少了肝脏和GLN转移；其与抗PD-1联合使用完全消除了所有动物可见的肝脏转移，并比单药治疗实现了对GLN转移的额外抑制。
总的来说，这些结果表明，靶向BST2可使本质上耐药的胃癌对PD-1免疫疗法产生敏感性，抑制原发肿瘤生长，并使已形成的肝转移灶完全消退。
BST2和PD-1的协同阻断可抑制AYP肿瘤的发生和转移
结论
03
总之，这项研究表明，YAP过度激活与TP53缺失协同作用，通过转录诱导BST2免疫检查点，驱动侵袭性且对免疫治疗耐药的胃癌。通过剖析BST2-PIRA2轴作为肿瘤与中性粒细胞/库普弗细胞相互作用的关键介质，研究人员揭示了难治性胃癌中一个可靶向的弱点，并为BST2/PD-1联合阻断的临床评估提供了强有力的依据。更广泛地说，本研究结果说明，对高保真临床前模型进行机制探究，可以阐明基础癌症生物学，并为具有棘手临床挑战的疾病提供新的治疗策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77708
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