台湾清华大学黃郁文组JACS：角基三奎烷非对映发散性构建和Arnicenone全合成|前体|基团|氧化|清华大学|环化|角基三奎烷|选择性

导读

最近，台湾清华大学黃郁文课题组，报道了一种角基三奎烷（angulartriquinanes）非对映发散性合成方法和全合成应用。此发散性合成以环戊烯酮连接丙二烯为通用前体，可以发生两种反应，包括：1）经路易斯酸促进的分子内[3+2] Danheiser环化反应，得到顺/反-三奎烷；2）经光促[2+2]环加成反应和氧化扩环反应，得到顺/顺-三奎烷。此外，作者还发现改变丙二烯前体R1位取代基，能够反转[3+2]环化反应非对映选择性，直接得到顺/顺-三奎烷。基于此发散性方法，作者完成(±)-arnicenone两种路线全合成，验证了这两种反应的实用性和互补性。相关研究成果于近期在线发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c09019）。

背景

角基三奎烷（angular triquinanes），是萜和倍半萜类天然产物中存在的一种重要结构单元，具有紧凑的角基稠合三戊环结构和多个连续立体中心。倍半萜arnicenone (3)是其中的代表性天然产物（Figure 1），由Reinhard Schmitz等人从Arnica 类植物中首次分离鉴别得出（Phytochemistry1980, 19, 1477−148），具有角甲基顺/顺-三奎烷结构。全合成方面，仅Kunio Ogasawara组在2001年报道了(+)-arnicenone (3)的首次对映选择性全合成（Org. Lett.2001, 3, 291−293）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

目前为止，角基三奎烷的代表性合成工作主要解决了顺/顺-构型产物1制备，包括：由二奎烷中间体出发构建三奎烷、Pauson–Khand反应（Scheme 1a）、环丁烷衍生物10参与的扩环反应（Scheme 1b）、Nazarov反应等各种周环反应（Scheme 1c）。相比之下，顺/反-角基三奎烷2的合成研究尚显不足。因此，发展出一种顺/顺-和顺/反-角基三奎烷发散性合成方法，具有重要研究意义。

1981年，Danheiser组报道了一种联烯前体参与、四氯化钛促进分子间[3+2]环化反应（J. Am. Chem. Soc.1981, 103, 1604−1606），可用于顺式稠合5/5环构建。四十多年后，南方科技大学李闯创组发展出联烯前体参与、分子内[3+2]环化反应（Chem.2024, 10, 190−198），可用于反式稠合5/5环构建，并据此完成β-funebrene全合成（Scheme 1d）。李闯创组还发展出联烯前体参与的二型分子内[3+2]环化反应（J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 24782−24787），并应用于strepsesquitriol全合成（Scheme 1e）。北大翟宏斌组则应用分子间[3+2] Danheiser环化完成(−)-conidiogenone全合成（Angew. Chem., Int. Ed.2020, 59, 16475−16479）。

基于这些研究，此文黃郁文课题组发展出一种联烯前体参与的、角基三奎烷非对映发散性合成方法。作者以环戊烯酮连接联烯18为通用前体，经分子内[3+2] Danheiser环化得到顺/反-三奎烷19，或经光促[2+2]环加成和氧化扩环反应得到顺/顺-三奎烷21，并据此完成(±)-arnicenone (3)全合成（Scheme 1f）。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

图文解析

联烯合成：如Scheme 2所示，22和23经Stork-Danheiser换位反应、和炔基锂发生区域选择性加成、乙酰化、SN2′联烯化，得到联烯前体26(a-n)。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

[3+2]环化：通过优化路易斯酸、溶剂和反应温度等参数，得出联烯前体参与、分子内[3+2] Danheiser环化优选反应条件。基于此优选反应条件，如Table1所示，可以将R1=H的多种联烯27，以可观收率和选择性转化成顺/反-三奎烷28a-28l。反应兼容联烯上多种烷基基团和硅基基团，但不兼容不含R3烷基和硅基的联烯，这符合Sakurai类环化机理和β-硅基稳定效应。

此外，作者发现R1=甲基的联烯在优选反应条件下反应，会发生非对映选择性反转，以10%低收率得到主要产物顺/顺-三奎烷28m。此反应选择性反转原因，将在后续利用DFT理论计算进行解释。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

[2+2]环加成和扩环：如Table2所示，在优选光促[2+2]环加成反应条件下，可以将多种联烯27，以可观收率转化成顺/顺-5,4,5三环化物30a-30n。反应兼容联烯多种烷基基团、硅基基团和氢。所得顺/顺-5,4,5三环化物30，30可经后续氧化扩环反应，转化成顺/顺-三奎烷。

（Table 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成：如Scheme 3所示，光促[2+2]环加成所得顺/顺-5,4,5三环化物30n，经环氧化、溴化锂促进开环反应，可得到顺/顺-三奎烷酮33。但33参与的后续α-甲基化反应未成功，因此未能实现(±)-arnicenone (3)全合成。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为此，作者调整了全合成策略。如Scheme4所示，30n经羰基还原、羟基导向立体选择性环氧化、溴化锂促进开环反应，以1:4选择性得到顺/顺-三奎烷类4-羟基酮39和3-羟基酮40。其中的3-羟基酮40经IBX氧化、二噻烷化、Wittig反应、酸促烯烃异构化、脱保护基、Saegusa氧化烯酮化、立体选择性共轭甲基加成，得到(±)-arnicenone (3)，完成其16步9.6%总收率全合成。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme5所示，以分子内[3+2] Danheiser环化所得顺/顺-稠合三奎烷28m为原料，经脱TMS、Saegusa氧化烯酮化、立体选择性共轭甲基加成，也能得到(±)-arnicenone (3)，完成其7步2.1%总收率全合成。

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究：作者提出如Scheme6所示分子内[3+2] Danheiser环化可行性反应机理：45在四氯化钛促进下发生Hosomi−Sakurai类螺环化，经45−TiCl4生成烯基阳离子46；46经1,2-硅基迁移得到阳离子47，再经分子内烯醇化物环化反应得到三奎烷48。

（Scheme 6, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了弄清丙二烯前体R1位取代基，能够影响[3+2]环化的反应性和非对映选择性原因，作者开展了如Figure 2和Figure 3所示DFT理论计算化学研究。计算结果表明，初始的螺环化步（45−46）决定了[3+2]环化反应的活性和非对映选择性。具体包括：1）R1=H时，此步过渡态H-TS_trans_45−46比H-TS_cis_45−46能量低，因而优选得到H-trans_46并最终得到主要产物顺/反-三奎烷。R1=Me时，此步过渡态Me-TS_cis_45−46比Me-TS_trans_45−46能量低，因而优选得到Me-cis_46并最终得到主要产物顺/顺-三奎烷，从而发生非对映选择性反转现象；2）Me-TS_cis_45−46仍比H-TS_trans_45−46能量高，因此R1=Me联烯前体比R1=H联烯前体反应性差收率低；3）R1取代基不同导致的TS_cis_45−46和TS_trans_45−46能量差异，可能源自R1和γ-CH2或R2间的空间位阻相互作用差异（Figure 3）。