Neuron | 段力辉团队开发一种开源、低成本的成像型空间转录组技术OpenFISH|neuron|探针|段力辉|空间转录组|组学|细胞|转座

空间转录组学能够描绘基因在组织原位的表达图谱，空间代谢组学则用于解析代谢分子在组织中的空间分布。如何在同一组织切片上同时获得这两类信息，并尽可能保留细胞尺度的空间对应关系，是空间多组学领域长期面临的技术挑战。

2026年9月29日，中国科学院遗传与发育生物学研究所（IGDB）段力辉研究员团队在Neuron上发表了文章OpenFISH enables same-section spatial transcriptomics and MALDI-MSI integration，开发了一种开源、低成本的成像型空间转录组技术OpenFISH，并进一步将其与基于基质辅助激光解吸/电离质谱成像（MALDI-MSI）的空间代谢组学整合，在同一张组织切片上实现单细胞分辨率的空间转录与代谢信息的联合分析。该方法针对现有高分辨率空间转录组技术成本较高、难以与空间代谢组技术在同一切片上兼容等问题，提出了新的解决方案。

生物系统中的分子调控涉及多个相互关联的层级。遗传信息经过转录和翻译形成蛋白质，蛋白质进一步参与代谢反应和细胞功能，最终共同塑造组织和个体表型。单独观察其中一个层面，往往难以完整理解不同分子过程之间的联系。近年来，空间组学技术已经能够以单细胞甚至单分子分辨率解析组织中的分子特征，但高昂的实验成本仍限制着这类技术在更多实验室中的普及。与此同时，空间转录组和空间代谢组在样本处理、成像方式和检测原理上存在较大差异。特别是对于基于成像的空间转录组技术，此前一直缺少能够与MALDI-MSI在同一张组织切片上兼容的成熟方案。

为了克服这些挑战，研究人员使用了模块化探针设计来降低探针合成成本，并采用单轮基因编码策略，从而避免多轮成像中样品偏移、形变导致的解码错误。他们还优化了实验流程，将湿实验时间缩短到不超过13小时。最后，一台标准的20×宽场荧光显微镜就足以捕获清晰的转录本信号。与商业平台相比，OpenFISH的总成本降低了约95%。随后，研究人员在两个神经科学问题上应用了OpenFISH：转座元件如何响应神经炎症，以及Reln基因敲除对神经系统结构的影响。他们观察到在神经炎症早期神经系统中存在细胞特异性转座元件的转录激活，表明转座元件可能参与神经炎症的调控过程。OpenFISH不仅复现了已知的Reln敲除引起的解剖学变化，他们还首次观察到纹状体D1型抑制性神经元的减少。

在先前的研究中，空间转录组和空间代谢组通常在同一组织的连续切片上进行。然而，两个相邻组织切片之间的细胞空间差异会妨碍数据解读。为了解决这个问题，研究人员对用于MALDI−MSI的导电玻璃载玻片进行了表面修饰，获取空间代谢组信号后，将组织包埋到聚丙烯酰胺凝胶中，并利用透明化技术去除由MALDI−MSI导致的自发荧光，然后进行OpenFISH检测。最终，研究人员成功实现了在同一张片子上进行两个模态的连续检测，玻片的表面修饰几乎没有影响空间代谢组的离子特征信号；在MALDI−MSI的严苛激光处理后，空间转录组的转录本检测未受显著影响。借助这一联合流程，研究人员揭示了小鼠脑中具有细胞类型偏好的代谢物分布，并发现整合这两种模态能够更全面的描述小鼠海马的解剖学特征。他们进一步将该流程应用于阿尔茨海默病（AD）研究中，使用5xFAD模型小鼠，它们发现，与健康对照组小鼠相比，AD模型鼠的小胶质细胞表现的代谢物变化最多，同时还发现了多种与细胞类型相关的代谢物变化。

总结来说，研究人员开发了一种低成本的基于成像的空间转录组平台，该平台可与空间代谢组平台无缝配对，从而更好地解析生物系统中的复杂分子相互作用。